Modelagem molecular de Aspartil Proteases de Schistosoma mansoni (SmAPs) para o desenvolvimento de potenciais moléculas esquistossomicidas

dc.contributorSilva Junior, Floriano Paes
dc.contributorSimone, Salvatore Giovanni de
dc.contributorCaffarena, Ernesto Raúl
dc.contributorSouza, Osmar Norberto de
dc.contributorVillar, Jose Daniel Figueroa
dc.contributorBrito, Monique Araújo de
dc.contributorMagalhães, Camila Silva de
dc.creatorSodero, Ana Carolina Rennó
dc.date2012-10-17T14:27:32Z
dc.date2012-10-17T14:27:32Z
dc.date2011
dc.date.accessioned2023-09-26T21:04:53Z
dc.date.available2023-09-26T21:04:53Z
dc.identifierSODERO, A. C. R. Modelagem Molecular de Aspartil Proteases de Schistosoma mansoni (SmAPs) para o Desenvolvimento de Potenciais Moléculas Esquistossomicidas. 2011. 144f. Tese (Doutorado em Biologia Celular e Molecular) – Fundação Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, 2011
dc.identifierhttps://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/5679
dc.identifier.urihttps://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8868833
dc.descriptionPeptidases de parasitas são descritas como potenciais alvos terapêuticos. Novas proteases catepsina-D símile de Schistossoma mansoni foram identificadas, em adição à SmCD1, uma aspartil protease envolvida no metabolismo da hemoglobina. Isto indica que uma família de aspartil proteases está presente no parasita. Foram investigados os aspectos estruturais de inibição de aspartil proteases S. mansoni pela pepstatina e por inibidores peptidomiméticos previamente sintetizados e avaliados experimentalmente. As estruturas tridimensionais das enzimas SmCD1, SmCD2 e SmCD3 foram construídas por modelagem comparativa, seguida da metodologia de atracação molecular para gerar os complexos entre as enzimas e os inibidores. Simulações por Dinâmica Molecular foram realizadas com os complexos enzimas/pepstatina. Ligações de hidrogênio, pontes salinas e interações hidrofóbicas foram analisadas para caracterizar a relação estrutura-atividade. A enzima SmCD1 apresentou grande alteração conformacional na alça que conecta as fitas s10C e s11C, próxima ao resíduo de isovalina da pepstatina, que resultou em contatos favoráveis entre a SmCD1 e a pepstatina. Esta interação resultou na formação de um subsítio hidrofóbico em S4. Tais mudanças conformacionais não são observadas nos complexos com a SmCD2 e a SmCD3. Os resultados indicaram que a especificidade de cada enzima pode estar associada aos resíduos externos à tríade catalítica e que inibidores específicos para aspartil proteases de S. mansoni podem ser futuramente desenvolvidos.
dc.descriptionPeptidases of parasites have been described as potential targets for chemotherapy. Novel cathepsin D-like proteases of Schistosoma mansoni were identified, in addition to SmCD1, an aspartyl protease required for hemoglobin metabolism. This indicates that a family of aspartyl proteases is present in this parasite. It was investigated the structural aspects of the SmCD proteases inhibition by pepstatin and peptidomimetic inhibitors, previously synthetized and experimentally evaluated. Tridimensional structures of SmCD1, SmCD2 and SmCD3 were modeled by comparative modeling, followed by molecular docking methodology to generate enzyme-inhibitor complexes. Molecular dynamics simulations were performed on complexes with pepstatin. Hydrogen bonds, salt bridges and hydrophobic interactions were analyzed to characterize structure-function relationships within the enzymes. SmCD1 showed a large conformational change in the loop connecting the s10C and s11C strands, near the isovaline of pepstatin, rendering favorable contacts with pepstatin. This interaction resulted in a hydrophobic pocket within the S4 subsite. Such conformational changes were not observed in the SmCD2 and SmCD3 complexes with pepstatin. The simulation results indicated that the specificity of each enzyme may be determined by non-active site residues and that specific inhibitors for aspartic proteases of S. mansoni can be further developed.
dc.formatapplication/pdf
dc.languagepor
dc.rightsopen access
dc.subjectÁcido Aspártico Proteases/análise
dc.subjectHemoglobinas /metabolismo
dc.subjectInibidores de Proteases /uso diagnóstico
dc.subjectEsquistossomicidas /uso terapêutico
dc.subjectModelos Moleculares
dc.subjectSchistosoma
dc.subjectSimulação de Dinâmica Molecular/ utilização
dc.subjectPeptidomiméticos /antagonistas & inibidores
dc.subjectCatepsina D /análise
dc.subjectPeptidomiméticos /síntese química
dc.titleModelagem molecular de Aspartil Proteases de Schistosoma mansoni (SmAPs) para o desenvolvimento de potenciais moléculas esquistossomicidas
dc.typeThesis


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