Polimorfismos do Gene VEGFA: avaliação de impacto sobre a evolução clínica do câncer de mama

Gene polymorphisms VEGFA: evaluation of impact on the clinical outcome of breast cancer

dc.contributorVianna-Jorge, Rosane
dc.contributorPerini, Jamila Alessandra
dc.creatorMonteiro, Hayra de Andrade Vieira
dc.date2019-11-18T14:54:09Z
dc.date2019-11-18T14:54:09Z
dc.date2015
dc.date.accessioned2023-09-26T20:57:06Z
dc.date.available2023-09-26T20:57:06Z
dc.identifierMONTEIRO, Hayra de Andrade Vieira. Polimorfismos do Gene VEGFA: avaliação de impacto sobre a evolução clínica do câncer de mama. 2015. 114 f. Dissertação (Mestrado em Saúde Pública e Meio Ambiente) - Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2015.
dc.identifierhttps://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/37121
dc.identifier.urihttps://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8866706
dc.descriptionO câncer de mama é uma doença heterogênea com alta incidência, sendo a principal causa de morte por câncer entre as mulheres. Dentre os processos que contribuem para a carcinogênese e que dependem do microambiente do hospedeiro, destaca-se o processo de angiogênese, sendo o fator de crescimento vascular endotelial (VEGFA) o principal fator pró-angiogênico com influente papel no desenvolvimento do câncer de mama. O gene que codifica o VEGFA é altamente polimórfico e seus polimorfismos estão associados a diferentes padrões de expressão gênica, afetando os níveis de VEGFA em diversos modelos celulares, incluindo o câncer de mama. O presente estudo teve como objetivo investigar a associação entre polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) do VEGFA (rs699947, rs833061, rs1570360, rs2010963 e rs3025039) e características histopatológicas com valor prognóstico no câncer de mama, bem como avaliar o potencial de genótipos e haplótipos VEGFA como preditores do risco de progressão da doença. A população do estudo consistiu de uma coorte de mulheres brasileiras com câncer de mama unilateral e não metastático, submetidas à ressecção tumoral ou à quimioterapia neoadjuvante como primeira abordagem terapêutica (N=1043). O DNA genômico foi extraído de amostras de sangue periférico, e usado para genotipagem de VEGFA (N=895). Os resultados foram divididos em dois manuscritos. O primeiro avaliou a associação dos SNPs do VEGFA ou seus haplótipos com as características histopatológicas com valor prognóstico para o tratamento do câncer de mama; e o segundo avaliou o impacto de genótipos e haplótipos VEGFA sobre a evolução clínica de pacientes tratadas inicialmente com cirurgia curativa. As associações entre SNPs e características histopatológicas foram estimadas pelas razões de chance (OR) e seus respectivos intervalos de confiança de 95% (IC95%), sendo os preditores independentes validados por regressão logística. As curvas de sobrevida livre de doença foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier e o impacto dos de genótipos e haplótipos VEGFA sobre o risco de recorrência foi avaliado com modelos multivariados de regressão de risco proporcional de COX, sendo calculadas as razões de risco ajustadas (HR) e seus respectivos IC95%. Em relação à associação com as características histopatológicas, os genótipos variantes do rs699947 (CA + AA) foram mais prevalentes entre os tumores de mama não-luminais, ou seja, dos tipos HER2-like ou Triplo-Negativo (ORajustado = 1,49; IC95% = 1,03-2,16), e o haplótipo *4, formado por rs699947A, rs833061C, rs1570360G, rs2010963G, mostrou um aumento significativo entre os tumores negativos para o receptor de estrogênio (OR ajustado = 1,59; IC95% = 1,03-2,47) e entre os tumores não-luminais (OR ajustado = 1,61; IC95% = 1,02-2,53). Em relação à sobrevida livre de doença após tratamento cirúrgico, os SNPs de VEGFA ou seus haplótipos não mostraram impacto significativo sobre o risco de progressão, caracterizado pela presença de recorrências ou metástases, tanto considerando toda a coorte de estudo, como após a estratificação das pacientes de acordo com os subtipos tumorais. Também não foram observadas diferenças significativas nas curvas de sobrevida livre de doença quando apenas os indivíduos com diplótipos homozigotos foram considerados. Como conclusão, os haplótipos VEGFA não foram validados como preditores independentes da progressão rápida do câncer de mama em pacientes de câncer de mama inicial, tratadas com terapias padronizadas. Apesar disso, em vista da associação do SNP rs699947 ou o haplótipo *4 do gene VEGFA com tumores não-luminais, estudos futuros a respeito da relevância dos SNPs VEGFA para o prognóstico do câncer de mama devem abordar em especial os tumores dos tipos HER2-like ou Triplo-Negativo, que têm menos opções terapêuticas, e podem se beneficiar de novas terapias.
dc.descriptionBreast cancer is a heterogeneous disease with high incidence among women, being the leading cause of cancer death. Among the host microenvironment processes that contribute to carcinogenesis, angiogenesis plays a central role, and the Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGFA) is the main pro-angiogenic factor, with impact in the development of breast cancer. The gene encoding VEGFA is highly polymorphic, and their polymorphisms have been associated with different patterns of gene expression, affecting VEGFA levels in different cell models, including breast cancer. The present study aimed to investigate the association between single nucleotide polymorphism (SNP) of VEGFA (rs699947, rs833061, rs1570360, rs2010963 and rs3025039) and histopathological features with prognostic value in breast cancer, and to evaluate the potential of VEGFA genotypes and haplotypes as risk predictors of disease progression. The study population consisted of a cohort of Brazilian women with unilateral and non-metastatic breast cancer, who underwent tumor resection or neoadjuvant chemotherapy as their first therapeutic approach (N=1043). Genomic DNA was extracted from peripheral blood samples, and used for VEGFA genotyping (N=895). The results were divided into two manuscripts. The first shows the association of VEGFA SNPs or haplotypes with histopathological characteristics with prognostic value for the treatment of breast cancer. The second evaluates the impact of VEGFA genotypes and haplotypes on the risk of breast cancer progression among patients initially treated with curative surgery. The associations between SNPs and histopathological characteristics were estimated by odds ratios (OR) and their respective confidence intervals of 95% (CI 95%), and the independent predictors were validated by logistic regression. Disease-free survival curves were estimated by the KaplanMeier method and the impact of VEGFA genotypes and haplotypes on the risk of breast cancer progression (characterized by the incidence recurrence or metastasis) was evaluated using multivariate regression models of COX proportional hazards, with calculation of the adjusted hazard ratios (HR) and their 95% CI. Regarding the association with the histopathologic features, rs699947 variant genotypes (CA + AA) were more prevalent among non-luminal breast tumors, ie HER2-like or triple negative (ORadjusted = 1.49; 95% CI = 1.03 to 2.16), and the haplotype *4, formed by rs699947 A, rs833061 C, rs1570360 G, rs2010963 G, was significantly increased among tumors with negative estrogen receptor status (ORadjusted = 1.59; 95% CI = 1.03 to 2.47), as well as among non-luminal tumors (HER2-like or triple negative) (ORadjusted = 1.61, 95% CI 1.02 to 2.53). With regards to disease-free survival, VEGFA genotypes or haplotypes showed no significant impact on the risk of breast cancer progression, either considering the entire study cohort, or after patient stratification according to tumor subtypes. There were also no significant differences in disease-free survival curves when only individuals with homozygous diplotypes were considered. In conclusion, VEGFA haplotypes were not validated as independent predictors of early-onset breast cancer progression in earlystage breast cancer patients treated with standard first-line therapies. Nevertheless, in view of the apparent association between VEGFA rs699947 or haplotype *4 and non-luminal tumors, future studies on the functional relevance of VEGFA SNPs in breast cancer prognosis should focus in specific subtypes, especially in HER2-like tumors or Triple-negative, which have fewer treatment options, and are more likely to benefit from new therapies.
dc.formatapplication/pdf
dc.languagepor
dc.rightsopen access
dc.subjectNeoplasia da Mama
dc.subjectFator de Crescimento Endotelial Vascular
dc.subjectPolimorfismo Genético
dc.subjectCaracterísticas Histopatológicas
dc.subjectSobrevida
dc.subjectBreast Cancer
dc.subjectVascular Endothelial Growth Factor
dc.subjectPolymorphisms
dc.subjectHistopathological Features
dc.subjectDisease-free Survival
dc.subjectNeoplasias da Mama
dc.subjectFator A de Crescimento do Endotélio Vascular
dc.subjectPolimorfismo Genético
dc.subjectSobrevida
dc.subjectEvolução Clínica
dc.subjectSaúde Pública
dc.subjectLinfonodos
dc.subjectNeovascularização Fisiológica
dc.subjectNeovascularização Patológica
dc.titlePolimorfismos do Gene VEGFA: avaliação de impacto sobre a evolução clínica do câncer de mama
dc.titleGene polymorphisms VEGFA: evaluation of impact on the clinical outcome of breast cancer
dc.typeDissertation


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