Avaliação do potencial anti-inflamatório dos derivados tiazolidínicos LPSF/GQ-2 e LPSF/RA-4 em modelo de lesão pulmonar aguda

Evaluation of the anti-inflammatory potential of thiazolidinediones LPSF/GQ-2 AND LPSF/RA-4 in acute lung inflammation model

dc.contributorPeixoto, Christina Alves
dc.contributorPeixoto, Christina Alves
dc.contributorHernandes, Valéria Pereira
dc.contributorOliveira, Sheilla Andrade de
dc.contributorSilva, Teresinha Gonçalves da
dc.contributorTeixeira, Karla Patrícia de Sousa Barbosa
dc.creatorSantos, Laise Aline Martins dos
dc.date2019-05-09T13:42:28Z
dc.date2019-05-09T13:42:28Z
dc.date2018
dc.date.accessioned2023-09-26T20:16:33Z
dc.date.available2023-09-26T20:16:33Z
dc.identifierSANTOS, Laise Aline Martins dos. Avaliação do potencial anti-inflamatório dos derivados tiazolidínicos LPSF/GQ-2 E LPSF/RA-4 em modelo de lesão pulmonar aguda. 2018. 92 f. Tese (Doutorado em Biociências e Biotecnologia em Saúde) - Instituto Aggeu Magalhães, Fundação Oswaldo Cruz, Recife, 2018.
dc.identifierhttps://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/33014
dc.identifier.urihttps://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8853090
dc.descriptionA Lesão Pulmonar Aguda (LPA) e a Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) constituem elevada causa de falência respiratória. Ainda não existe tratamento farmacológico capaz de reduzir os altos índices de mortalidade da LPA/SRDA. Os agonistas de PPARγ, dentre os quais compostos tiazolidínicos, também denominados Tiazolidinedionas (TZDs) surgem como alvos promissores por desempenharem importante papel no controle da resposta inflamatória. O presente estudo tem como objetivo avaliar o potencial anti-inflamatório de dois compostos TZDs: LPSF/GQ-2 e LPSF/RA-4 em modelo de LPA induzida por LPS. Camundongos da linhagem BALB/c foram divididos em cinco grupos: 1) Controle; 2) LPS intranasal (25µg); 3) LPSF/GQ-2 (30mg/kg) + LPS; 4) LPSF/RA-4 (20mg) + LPS e 5) Dexametasona (1mg/Kg) + LPS. O Lavado broncoalveolar (LBA) foi utilizado para avaliação dos níveis de Oxido Nítrico (NO) e contagem celular. O pulmão foi processado para histologia, Mieloperoxidase (MPO), Imunoistoquímica e western blot. A análise do LBA mostrou redução do infiltrado inflamatório nos grupos tratados com a LPSF/GQ-2, LPSF/RA-4 e DEXA quando comparados ao grupo LPS. Por sua vez, a análise do MPO tecidual demonstrou que o número de neutrófilos apresentou uma redução estatisticamente significativa nos grupos tratados com as Tiazolidinedionas testadas e DEXA. Comparativamente, o LPSF/GQ-2 obteve melhores resultados que o pretratamento com LPSF/RA-4 sobre a contagem de células, escore tecidual, níveis NO e expressão de IL-6. Além disso, apenas o LPSF/GQ-2 foi capaz de inibir significativamente a expressão de TNFα, iNOS e IL1β. Avaliamos as vias do NFκB, MAPKs e PARP1 considerados importantes reguladores do processo inflamatório. Nesta análise, obtivemos, alto grau de inibição da fosforilação do IκB e NFκB pela LPSF/GQ-2. Em paralelo, a LPSF/GQ-2 foi capaz de reduzir a ativação da JNK, p38, considerados importantes reguladores da produção de TNFα e IL-1β. O pré-tratamento com LPSF/RA-4 não foi eficaz em inibir a inflamação induzida pelo LPS, este efeito pode estar relacionado à ativação da ERK, que conduz a um perfil inflamatório por inativar o PPARγ, questões farmacocinéticas também podem estar envolvidas e precisam ser investigadas para um melhor detalhamento da LPSF/RA-4. Adicionalmente, a LPSF/GQ-02 reduziu significativamente a expressão de PARP1. Os dados obtidos nesse estudo indicam elevado potencial anti-inflamatório e protetor da LPSF/GQ-2 contra modificações teciduais, expressão de citocinas e fatores de transcrição pró-inflamatórios da Lesão Aguda Pulmonar.
dc.descriptionAcute Lung Injury (ALI) or Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) are important causes of respiratory failure in critically ill patients. there is no effective pharmacologic therapy able to reduce the high mortality rates of ALI /ARDS. PPARγ agonists, chemically named thiazolidinedione compounds (TZDs) appear as promising targets for ALI/ARDS, due to its key role in inflammatory response control. The present study aims to evaluate the anti-inflammatory effect of two TZDs compounds: LPSF / GQ-2 and LPSF / RA-4 in LPS-induced ALI model. BALB/c mice were divided into five groups: 1) Control; 2) Intranasal LPS (25 μg); 3) LPSF / GQ-2 (30mg / kg) + LPS; 4) LPSF / RA-4 (20mg) + LPS and 5) and DEXA (1mg / kg) + LPS. The bronchial- alveolar lavage (BALF) was removed to evaluate the levels of nitric oxide (NO) and cellular count. The lung is processed for histology, MPO, immunohistochemistry and western blot. The BALF analysis showed a reduction of inflammatory infiltrate in LPSF/GQ-2, LPSF/ RA-4, and DEXA groups. In parallel, the analysis of MPO tissue also showed lower numbers of PMNs in TZDs groups and DEXA. Comparatively, LPSF/GQ-2 obtained better results than LPSF/RA-4 about cell count, tissue score, NO levels and IL-6 expression. In addition, only LPSF/GQ-2 was able to inhibit the expression of TNFα, iNOS, and IL-1β, some results showed more inhibition than DEXA group. We also evaluated the NFkB, MAPKs and PARP protein expressions considered important regulators of inflammation. In this analysis, we obtained a reduction in all phosphorylated forms of NFκB, IκB, by LPSF/GQ-2. In parallel, LPSF/GQ-2 was also able to reduce the activation of JNK and p38, important regulators of TNFα and IL-1β production. Pre-treatment with LPSF/RA-4 did not provide protection against LPS-induced inflammation, this response could be related to ERK activation, it is often associated with PPARγ inactivation and development of an inflammatory profile. Moreover, pharmacokinetic studies need be performed with LPSF/RA-4 to prove this oral bioavailability. In addition, the LPSF/GQ-02 reduced PARP expression. Our results indicated a great antiinflammatory effect for LPSF/GQ-2 against the tissue alterations, proinflammatory cytokines, and proinflammatory transcription factors expressions present in ALI.
dc.formatapplication/pdf
dc.languagepor
dc.rightsopen access
dc.subjectLesão Pulmonar Aguda
dc.subjectInflamação
dc.subjectTiazolidinedionas (TZDs)
dc.subjectPPAR gama – agonistas
dc.subjectNF-kappa B
dc.subjectMAPK Quinases
dc.subjectAcute Lung Injury
dc.subjectInflammation
dc.subjectThiazolidinediones
dc.subjectPPAR gamma
dc.subjectNF-kappa B
dc.subjectMitogen-Activated Protein Kinase Kinases (MAPKs)
dc.subjectLesão Pulmonar Aguda
dc.subjectTiazolidinedionas/agonistas
dc.subjectInflamação
dc.subjectNF-kappa B/farmacologia
dc.subjectQuinases de Proteína Quinase Ativadas por Mitógeno/efeitos de drogas
dc.subjectPPAR gama/agonistas
dc.subjectAvaliação pré-clínica de medicamentos
dc.subjectAvaliação de Medicamentos
dc.titleAvaliação do potencial anti-inflamatório dos derivados tiazolidínicos LPSF/GQ-2 e LPSF/RA-4 em modelo de lesão pulmonar aguda
dc.titleEvaluation of the anti-inflammatory potential of thiazolidinediones LPSF/GQ-2 AND LPSF/RA-4 in acute lung inflammation model
dc.typeThesis


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