Antigeno sintético baseado na Duffy binding protein de Plasmodium vivax: perfil de expressão gênica associado com a resposta imune de longa duração em indivíduos da Amazônia brasileira

dc.contributorKano, Flora Satiko
dc.contributorCarvalho, Luzia Helena
dc.contributorKano, Flora Satiko
dc.contributorRiccio, Lilian Rose Pratt
dc.contributorCarvalho, Andrea Teixeira de
dc.creatorNascimento, Sâmick Layene Moreira
dc.date2022-10-25T16:02:57Z
dc.date2022-10-25T16:02:57Z
dc.date2022
dc.date.accessioned2023-09-26T20:12:01Z
dc.date.available2023-09-26T20:12:01Z
dc.identifierNASCIMENTO, Sâmick Layene Moreira. Antigeno sintético baseado na Duffy binding protein de Plasmodium vivax: perfil de expressão gênica associado com a resposta imune de longa duração em indivíduos da Amazônia brasileira. Belo Horizonte: s.n., 2022. 106 p. Dissertação(Mestrado em Ciências da Saúde. Área de concentração: Doenças infecciosas e parasitárias)-Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde.
dc.identifierhttps://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/55307
dc.identifier.urihttps://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8851165
dc.descriptionA invasão dos eritrócitos pelo Plasmodium spp é essencial para o sucesso da infecção humana e está associada com a forma clínica da malária. A proteína de ligação ao antígeno Duffy – domínio II (DBPII) é uma das principais candidatas à vacina contra a malária por P. vivax. No entanto, a existência de polimorfismos na DBPII induz frequentemente imunidade do tipo alelo-específica. No intuito de se obter uma resposta de anticorpos anti-DBPII de ampla reatividade, construções têm sido obtidas para direcionar a resposta imune contra epítopos conservados da DBPII, como é caso da DEKnull-2. No presente estudo avaliamos o perfil da resposta de anticorpos contra DBPII e DEKnull-2 no inquérito transversal realizado no 11º ano do estudo longitudinal, bem como a dinâmica da resposta imune humoral contra estes antígenos durante o período de acompanhamento. Em seguida, avaliamos a expressão gênica de ativação de células T e B associada com a resposta imune contra DBPII e DEKnull-2 de longa duração com base em um estudo longitudinal de 11 anos de acompanhamento. A persistência de anticorpos contra DBPII e DEKnull-2 foram avaliados por sorologia convencional em conjunto com anticorpos bloqueadores da interação DBPII-DARC (BIAbs). Em seguida, o perfil da expressão de genes envolvidos na ativação de células T e B específicas para DEKnull-2 e DBPII-Sal1 foi avaliado por ensaio de Taqman OpenArray. Ao todo, 210 indivíduos participaram da corte transversal, sendo 52% novos participantes (NP) e 48% antigos participantes (AP). A frequência da resposta de anticorpos IgG foi maior em AP em comparação com NP para ambas as proteínas (DBPII e DEKnull-2). A frequência da resposta contra DBPII variou ao longo do estudo, onde houve uma queda da positividade de 34% para 16% durante o período de baixa transmissão de malária. Por outro lado, a frequência da resposta de anticorpos IgG contra a DEKnull-2 permaneceu estável, em torno de 30%, durante o período avaliado. A partir do perfil da resposta de anticorpos IgG total e BIAbs, os AP foram classificados em respondedores de elite (RE) e não respondedores persistentes (NR). Pela avaliação do perfil de expressão gênica de ativação de células T e B identificamos sete genes diferencialmente expressos (DEGs) sob estímulo de DEKnull-2 (TLR4, IL7, CD8B, IRF8, CD2, IL6, CD276) e apenas um DEG (CD8B) para DBPII, onde a maioria dos genes foram regulados positivamente em RE. O enriquecimento funcional dos DEGs mostrou sete vias canônicas significativamente enriquecidas apenas sob o estímulo da DEKnull-2. Os resultados aqui encontrados mostram que DEKnull-2 induz uma resposta de anticorpos de maior estabilidade que a DBPII, reforçando seu potencial como candidato vacinal. Além disso, respondedores de elite parecem ativar vias relacionadas com o desenvolvimento de uma resposta imune inata e adaptativa, dos quais participam genes envolvidos na interação de células T e B.
dc.descriptionFAPEMIG NIH, CNPq CAPES Programa de Excelência em Pesquisa do IRR/FIOCRUZ
dc.descriptionInvasion of erythrocytes by Plasmodium spp is essential for successful human infection and is associated with clinical malaria. The region II of Duffy antigen binding protein of P. vivax (DBPII) is one of the major vaccine candidates against P. vivax malaria. However, the presence of polymorphisms in DBPII often induces allele-specific immunity. To overcome the polymorphisms and induce transcending anti-DBPII antibody response, synthetic prototype based on DBPII have been constructed to target conserved epitopes, named DEKnull-2. In the present study, we evaluated the antibody response against DBPII and DEKnull-2 at cross-sectional survey performed in the 11th year of the longitudinal study, as well as the dynamics of the humoral immune response against these antigens during the follow-up study. Next, we evaluated the T and B cell activation gene expression associated with long-lasting immune response against DBPII and DEKnull-2 based on the 11-year follow-up study. The persistence of antibodies against DBPII and DEKnull-2 were evaluated based on total IgG, detected by conventional serology, and neutralizing antibodies of the DBPII-DARC interaction (BIAbs). Next step, gene expression profile of T and B cells activation stimulated with DEKnull-2 and DBPII-Sal1 was evaluated by Taqman OpenArray assay. Overall, 210 individuals enrolled at the cross-sectional study, who are 52% new participants (NP) and 48% followed participants (AP). The frequency of IgG antibody response was higher in AP compared to NP for both DBPII and DEKnull-2. Moreover, frequency of antibody response against DBPII varied during the followed-up study, where the proportion of responder droped from 34% to 16% during low malaria transmission period. On the other hand, the seropositivity of IgG against DEKnull-2 remained stable, around 30%, during the study. Based on the total IgG response and BIAbs response, AP were classified into elite responders (RE) and non-responders (NR). According to the gene expression profile of T and B cells activation, seven differentially expressed genes (DEGs) under DEKnull-2 stimulation were identified (TLR4, IL7, CD8B, IRF8, CD2, IL6, CD276) and only one DEG (CD8B) stimulated with DBPII. Most of the genes were upregulated in ER. Functional enrichment of DEGs identified seven canonical pathways significantly enriched under stimulation with DEKnull-2. Taken together, the results showed DEKnull-2 induces stable and long-lived antibody response compared to DBPII, reinforcing its potential as a P. vivax vaccine candidate. In addition, elite responders seem to activate pathways involved in the development of an innate and adaptive immune responses, that genes are involved in the T and B cells interaction.
dc.formatapplication/pdf
dc.languagepor
dc.publishers.n.
dc.rightsopen access
dc.subjectPlasmodium vivax
dc.subjectDBPII, DEKnull-2
dc.subjectexpressão gênica
dc.subjectimunidade inata
dc.subjectimunidade adaptativa
dc.subjectPlasmodium vivax
dc.subjectDBPII, DEKnull-2
dc.subjectgene expression
dc.subjectinnate immunity
dc.subjectadaptive immunity
dc.subjectPlasmodium vivax/imunologia
dc.subjectExpressão gênica/imunologia
dc.subjectImunidade inata/efeitos dos fármacos
dc.subjectImunidade adaptativa/imunologia
dc.titleAntigeno sintético baseado na Duffy binding protein de Plasmodium vivax: perfil de expressão gênica associado com a resposta imune de longa duração em indivíduos da Amazônia brasileira
dc.typeDissertation


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