Identificação de biomarcadores diagnósticos e prognósticos da síndrome inflamatória da reconstituição imune associada à tuberculose em pacientes coinfectados com HIV-1

Identification of predictive and diagnostic biomarkers of tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-coinfected patients

dc.contributorAndrade, Bruno Bezerril
dc.creatorSantos, Rafael Teixeira Tibúrcio dos
dc.date2023-05-10T16:59:27Z
dc.date2023-05-10T16:59:27Z
dc.date2022
dc.date.accessioned2023-09-26T20:10:27Z
dc.date.available2023-09-26T20:10:27Z
dc.identifierSANTOS, Rafael Teixeira Tibúrcio dos. Identificação de biomarcadores diagnósticos e prognósticos da síndrome inflamatória da reconstituição imune associada à tuberculose em pacientes coinfectados com HIV-1. 2022. 107f. Tese, (Doutorado em Patologia Humana)-Instituto Gonçalo Moniz, Fundação Oswaldo Cruz, Salvador, 2022.
dc.identifierhttps://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/58296
dc.identifier.urihttps://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8850415
dc.descriptionINTRODUÇÃO: A síndrome inflamatória de reconstituição imune associada à tuberculose (TB-SIRI) é um agravamento clínico dos sintomas de tuberculose observados em uma fração de pacientes coinfectados com HIV após o início da terapia antirretroviral (TARV). É bem conhecido que a TB-IRIS ocorre em função de inflamação exacerbada e dano tecidual em resposta à produção elevada de IFN-γ derivado de células T CD4+ . Concomitante a reconstituição linfócitaria, diversas alterações imunopatológicas dão suporte ao fenômenos patológicos associados a SIRI. Sabe-se que perturbações metabólicas subjacentes às alterações qualitativas das funções de diversas células imunológicas culminam na exacerbação da inflamação sistêmica e hiperativação celular. Além disso, vários estudos destacam o papel das células imunes adaptativas na patogênese da IRIS, mas até que ponto a ativação dos linfócitos T contribui para o desenvolvimento da SIRI ainda precisa ser esclarecido. OBJETIVO: Identificação de biomarcadores associados a TB-SIRI através da bioprospecção de metabolitos plasmáticos e marcadores de ativação e perfil de memória de linfócitos T CD4+ e CD8+ em indivíduos TB coinfectados com HIV mediante ao início do tratamento antirretroviral (TARV). MÉTODOS: Este foi um estudo retrospectivo de pacientes TB-HIV do sul da Índia antes e semanas após o início do TARV, em que houve a caracterização fenotípica dos linfócitos e determinação do grau de inflamação sistêmicas nestes pacientes. RESULTADOS: Observamos que a SIRI está relacionada com alterações no metabolismo de aminoácidos e lipídios. Tais vias metabólicas foram correlacionadas com mediadores pro-inflamatórios elevados durante a SIRI. O segundo manuscrito desta tese revelou que pacientes que desenvolveram SIRI possuíam uma linfopenia de células T CD4+ acentuada antes do início da TARV e possuíam elevadas frequências de células T CD8+ . Além disso, os episódios de IRIS foram associados às disfunções da dinâmica de ativação linfocitária, com elevação de linfócitos T CD4+ HLA-DR+ e células T CD4+ e CD8+ expressando granzima B. Desenvolvemos modelos baseados em algoritmos de aprendizado de máquinas que foram capazes de predizer e diagnosticar IRIS levando em consideração as frequências de linfócitos expressando moléculas associadas a ativação celular. No terceiro manuscrito, observamos que a reconstituição do compartimento de células T CD8+ de memória é predominada por células de memória efetora em pacientes que desenvolvem SIRI. Por sua vez, a magnitude da variação das frequências dessas células esta correlacionada positivamente com as abundancias de citocinas pro inflamatórias. Em pacientes que manifestaram SIRI associada a TB, ocorre retenção de células T CD8+ expressando CXCR3 em sítios persistentemente inflamados e a frequência destas células foi capaz de distinguir os pacientes com grande acurácia. CONCLUSÃO: Os dados apresentados nesta tese ratificam o papel da ativação linfocitária na imunopatogênese da SIRI, sendo que as subpopulações destas células e o perfil de alteração metabólicas são capazes de diagnosticar ou predizer a manifestação desta síndrome
dc.descriptionCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES).
dc.descriptionINTRODUCTION: Tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome (SIRI) is a clinical picture of tuberculosis symptoms observed in a disease of patients co infected with HIV shortly after initiation of antiretroviral therapy (ART). It is well known that TB-IRIS occurs as a function of exacerbated inflammation and tissue damage in response to the overproduction of IFN-γ derived from CD4+ T cells. Concomitant to several lymphocyte reconstitution, changes and different layers of biological organization as alterations and support to the pathological phenomena associated with SIRI. Several immunological studies stand out, but that contribute to the great evolution of the role of genetics in the development of T lymphocytes, but that contribute to the great evolution of the development of T lymphocytes, remains highlighted. OBJECTIVE: To evaluate the lymphocyte profile of patients starting antiretroviral treatment. This thesis was joined by another manuscript that investigated the application of multi-omics techniques to bioprospecting for indicators associated with TB-SIRI. METHODS: This was a retrospective study of TB-HIV patients from South India before and weeks after initiation of ART, in which there was a phenotypic characterization of lymphocytes and determination of the degree of systemic inflammation in these patients. RESULTS: We observed that SIRI is related to alterations in amino acid and lipid metabolism. Such metabolic pathways have been correlated with elevated pro-inflammatory mediators during SIRI. The second manuscript of this thesis revealed that patients who developed IRIS had marked CD4+ T-cell lymphopenia before starting ART and had high frequencies of CD8+ T-cells. In addition, IRIS episodes were associated with dysfunctions of lymphocyte activation dynamics, with elevation of CD4+ HLA-DR+ T lymphocytes and CD4+ and CD8+ T cells expressing granzyme B. We developed models based on machine learning algorithms that were able to predict and diagnose IRIS taking into account the frequencies of lymphocytes expressing molecules associated with cell activation. In the third manuscript, we observed that the reconstitution of the memory CD8+ T cell compartment is predominated by effector memory cells in patients who develop IRIS. In turn, the magnitude of the frequency variation of these cells is positively correlated with the abundance of pro-inflammatory cytokines. In patients who manifested TB associated SIRI, there is retention of CD8+ T cells expressing CXCR3 in persistently inflamed sites and the frequency of these cells was able to distinguish patients with great accuracy. CONCLUSION: The data presented in this thesis confirm the role of lymphocyte activation in the immunopathogenesis of IRIS, and the subsets of these cells and the profile of metabolic alterations are capable of diagnosing or predicting the manifestation of this syndrome
dc.formatapplication/pdf
dc.languagepor
dc.rightsopen access
dc.subjectSIRI
dc.subjectLinfócitos T
dc.subjectInflamação sistêmica
dc.subjectAtivação celular
dc.subjectMetabolismo celular
dc.subjectTB-IRIS
dc.subjectT lymphocytes
dc.subjectSystemic inflammation
dc.subjectCell activation
dc.subjectCellular metabolism
dc.subjectSirí
dc.subjectLinfócitos T
dc.subjectInflamacão
dc.subjectAtivação Celular
dc.subjectMetabolismo
dc.titleIdentificação de biomarcadores diagnósticos e prognósticos da síndrome inflamatória da reconstituição imune associada à tuberculose em pacientes coinfectados com HIV-1
dc.titleIdentification of predictive and diagnostic biomarkers of tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-coinfected patients
dc.typeThesis


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