Síntesis experimental de análogos triptamínicos con valores teóricos obtenidos a partir de modelos QSAR y cribado virtual

Abstract

Actualmente, millones de personas han sido diagnosticadas con patologías neurodegenerativas, lo que ha iniciado un problema de salud pública que va en aumento; las enfermedades neurodegenerativas comprenden condiciones relacionadas con el daño progresivo de las células del cerebro, ocasionando la pérdida de interconexiones sinápticas entre redes neuronales necesarias para llevar a cabo diferentes actividades produciendo problemas en funciones como la movilidad, la memoria y el pensamiento. Los tratamientos actuales para estas enfermedades permiten mitigar la sintomatología, sin embargo, los mecanismos de acción de los medicamentos utilizados que se dividen en derivados de las benzodiacepinas, precursores dopaminérgicos e inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), producen efectos adversos negativos y farmacodependencia en el paciente. Partiendo de la información actual y los diversos avances en neurociencias, las triptaminas se han convertido en objeto de estudio en las últimas décadas, debido a su actividad agonista variable en los receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT), su semejanza estructural con la serotonina, neurotransmisor encargado de diversos procesos fisiológicos fundamentales, y su disfunción se ha asociado con la aparición de enfermedades como el Parkinson y Alzheimer. Por medio de diversas herramientas computacionales se realizó cribado virtual basado en ligando (LBVS) y cribado virtual basado en estructura (SBVS) para lograr la obtención de dos moléculas finales; un candidato promisorio frente al Parkinson y otro potencial fármaco para el Alzheimer, ambos con propiedades menos tóxicas en relación a los medicamentos existentes, específicamente, inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS). En el proceso de descubrimiento de fármacos asistido por computadora, se diseñaron más de 35 análogos de interés, por medio del uso de la red neuronal INQA-ANN se construyó un modelo de toxicidad predictivo basado en valores de IC50 de diversas triptaminas con el fin de poder filtrar entre los análogos y obtener un diseño de fármacos racional. Se realizó la síntesis experimental del candidato T420 partiendo de la protección del aminoácido triptófano, la obtención del compuesto fue confirmada por medio de RMN, por otra parte el análogo 56 se dejó planteado para futuras investigaciones.