Participação da via Hedgehog e carcinogênese espôntanea na doença hepática gordurosa não alcoólica

Abstract

INTRODUÇÃO: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma condição associada à obesidade, que afeta adultos e crianças em todo o mundo. Atualmente, é considerada como manifestação hepática da síndrome metabólica e estima-se que nas duas próximas décadas será a doença hepática mais prevalente no mundo. Na patologia, a DHGNA varia de esteatose pura à esteato-hepatite (EHNA), quando a esteatose é acompanhada de balonização hepatocelular e/ou inflamação lobular e/ou fibrose peri-sinusoidal. Pacientes com EHNA têm maior risco de desenvolvimento de cirrose. Estudos mostram que um percentual menor de pacientes com esteatose pura podem também evoluir para cirrose. Pacientes com EHNA têm risco maior de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC), mesmo sem cirrose estabelecida. Os mecanismos envolvidos na progressão da DHGNA e carcinogênese não são bem conhecidos. A via de sinalização Hedgehog (Hh) parece estar envolvida na agressão e regeneração hepáticas na DHGNA. OBJETIVO: O presente estudo teve como objetivo utilizar um modelo em camundongos de DHGNA induzido por dieta, que reproduz do ponto de vista clínico, laboratorial e histológico a DHGNA humana e verificar a ocorrência de CHC espontâneo e avaliar a participação da via Hh no parênquima hepático e no CHC. METODOLOGIA: Camundongos C57BL/6 foram alimentados com dieta hipercalórica por 11 meses. Após eutanásia, foi colhido soro para dosagem bioquímica e retirado fígado para exame anatomopatológico, imuno-histoquímica e avaliação de expressão gênica. O grupo controle foi alimentado com ração regular do biotério. RESULTADOS: Os animais alimentados com dieta hipercalórica desenvolveram obesidade, diabetes, elevação de colesterol e de enzimas hepáticas. Todos os animais obesos apresentaram EHNA, sendo que 40% desses animais desenvolveram CHC, do tipo esteato-hepatítico. A avaliação da via Hh mostrou ativação da via no parênquima dos animais obesos e nos CHC, com intensa produção de osteopontina (OPN). Houve maior ativação da via Hh no parênquima não neoplásico dos animais que desenvolveram CHC do que nos animais obesos sem CHC. CONCLUSÃO: O modelo de indução de DHGNA por dieta em camundongos resultou em EHNA em todos os animais obesos, com desenvolvimento de CHC espontâneo. Foi detectada ativação da via Hh nos fígados dos animais com EHNA e nos CHC. A ativação da via Hh no parênquima hepático dos animais obesos precede o surgimento do CHC, indicando que essa ativação com produção de OPN é um evento precoce nesse modelo de carcinogênese espontânea em DHGNA.