Butirato de sódio como um potencial agente neuroprotetor em modelo experimental da doença de Alzheimer

Abstract

O aumento da expectativa de vida acarreta em um aumento no número de indivíduos que alcançam idades em que as doenças crônicas-degenerativas tornam-se prevalentes. Dentre elas destaca-se a doença de Alzheimer (DA), caracterizada principalmente pela perda de memória, ativação glial e de diversas vias de sinalização celular resultando em uma intensa resposta neuroinflamatória. Por se tratar de uma doença multifatorial, não existe terapia capaz de frear sua progressão. Nesse contexto o butirato de sódio (NaB), um inibidor da enzima histona desacetilase (HDAC) que possui atividade anti-inflamatória, surge como um potencial agente terapêutico contra a DA. Esta dissertação teve como estratégia geral avaliar o potencial efeito neuroprotetor do NaB em modelo experimental da doença de Alzheimer. Empregando-se cultura organotípica de hipocampo de ratos que foram expostas a oligômeros do peptídeo A\03B2 (A\03B2Os) e tratadas com NaB foi realizado o ensaio da incorporação de iodeto de propídeo (IP) e avaliação da acetilação de histonas por Western blotting. As concentrações de NaB utilizadas não desencadearam toxicidade nas culturas. O tratamento com NaB aumentou de forma significativa a acetilação das histonas H2B e H3. Para avaliar o efeito do NaB sobre alterações comportamentais e neuroiflamatórias, camundongos receberam uma injeção intracerebroventricular (ICV) de A\03B2Os e foram tratados com 300 ou 750 mg/Kg de NaB, via intraperitoneal, por 8 dias Os animais foram submetidos ao teste comportamental de reconhecimento de objetos (RO) para avaliar alterações na memória de curta duração. Para avaliar alterações na memória de longa duração foi utilizado o teste de medo condicionado ao contexto. Em ambos os testes os animais injetados com A\03B2Os apresentaram danos na memória e o tratamento com NaB foi capaz de reduzir estas alterações. Os níveis de TNF-\03B1 e IL-6 foram quantificados por ELISA no córtex pré-frontal e no soro desses animais, observando-se que o tratamento com NaB foi capaz de reverter o aumento nos níveis dessas citocinas induzido pelos A\03B2Os. A ativação de JNK, p38 e ERK foi avaliada no hipocampo por Western blotting. Os grupos injetados com A\03B2Os apresentaram um aumento significativo na fosforilação/ativação dessas vias, enquanto o tratamento com NaB impediu esse efeito. O imunoconteúdo de GFAP foi avaliado por Western blotting. A injeção com A\03B2Os promoveu um aumento significativo no imunoconteúdo desse marcador, enquanto que o tratamento com NaB impediu esse efeito. Nossos resultados sugerem que o NaB apresenta um potencial efeito neuroprotetor frente à toxicidade induzida por A\03B2Os