Identificação de biomarcadores diagnósticos e prognósticos da síndrome inflamatória da reconstituição imune associada à tuberculose em pacientes coinfectados com HIV-1

Abstract

INTRODUÇÃO: A síndrome inflamatória de reconstituição imune associada à tuberculose (TB-SIRI) é um agravamento clínico dos sintomas de tuberculose observados em uma fração de pacientes coinfectados com HIV após o início da terapia antirretroviral (TARV). É bem conhecido que a TB-IRIS ocorre em função de inflamação exacerbada e dano tecidual em resposta à produção elevada de IFN-γ derivado de células T CD4+ . Concomitante a reconstituição linfócitaria, diversas alterações imunopatológicas dão suporte ao fenômenos patológicos associados a SIRI. Sabe-se que perturbações metabólicas subjacentes às alterações qualitativas das funções de diversas células imunológicas culminam na exacerbação da inflamação sistêmica e hiperativação celular. Além disso, vários estudos destacam o papel das células imunes adaptativas na patogênese da IRIS, mas até que ponto a ativação dos linfócitos T contribui para o desenvolvimento da SIRI ainda precisa ser esclarecido. OBJETIVO: Identificação de biomarcadores associados a TB-SIRI através da bioprospecção de metabolitos plasmáticos e marcadores de ativação e perfil de memória de linfócitos T CD4+ e CD8+ em indivíduos TB coinfectados com HIV mediante ao início do tratamento antirretroviral (TARV). MÉTODOS: Este foi um estudo retrospectivo de pacientes TB-HIV do sul da Índia antes e semanas após o início do TARV, em que houve a caracterização fenotípica dos linfócitos e determinação do grau de inflamação sistêmicas nestes pacientes. RESULTADOS: Observamos que a SIRI está relacionada com alterações no metabolismo de aminoácidos e lipídios. Tais vias metabólicas foram correlacionadas com mediadores pro-inflamatórios elevados durante a SIRI. O segundo manuscrito desta tese revelou que pacientes que desenvolveram SIRI possuíam uma linfopenia de células T CD4+ acentuada antes do início da TARV e possuíam elevadas frequências de células T CD8+ . Além disso, os episódios de IRIS foram associados às disfunções da dinâmica de ativação linfocitária, com elevação de linfócitos T CD4+ HLA-DR+ e células T CD4+ e CD8+ expressando granzima B. Desenvolvemos modelos baseados em algoritmos de aprendizado de máquinas que foram capazes de predizer e diagnosticar IRIS levando em consideração as frequências de linfócitos expressando moléculas associadas a ativação celular. No terceiro manuscrito, observamos que a reconstituição do compartimento de células T CD8+ de memória é predominada por células de memória efetora em pacientes que desenvolvem SIRI. Por sua vez, a magnitude da variação das frequências dessas células esta correlacionada positivamente com as abundancias de citocinas pro inflamatórias. Em pacientes que manifestaram SIRI associada a TB, ocorre retenção de células T CD8+ expressando CXCR3 em sítios persistentemente inflamados e a frequência destas células foi capaz de distinguir os pacientes com grande acurácia. CONCLUSÃO: Os dados apresentados nesta tese ratificam o papel da ativação linfocitária na imunopatogênese da SIRI, sendo que as subpopulações destas células e o perfil de alteração metabólicas são capazes de diagnosticar ou predizer a manifestação desta síndrome