Modelo biofarmacêutico baseado em fisiologia (PBBM) aplicado ao desenvolvimento de formulações de liberação prolongada contendo cloridrato de ciclobenzaprina

Abstract

Modelos biofarmacêuticos baseados em fisiologia - PBBM sofreram grandes avanços nas últimas décadas. Emergindo como ferramentas fundamentais no desenvolvimento de formulações orais, por sua capacidade de simulação e predição de parâmetros farmacocinéticos. Sua utilização permite economizar tempo e recursos nas fases iniciais de desenvolvimento, auxiliando os profissionais: na escolha de moléculas promissoras, no desenvolvimento de formulações que atendam a requisitos de biodisponibilidade e/ou bioequivalência, e no estabelecimento da correlação entre os dados de dissolução in vitro e os dados farmacocinéticos observados in vivo. O presente trabalho traz o desenvolvimento, a validação e aplicação de um modelo PBBM no desenvolvimento de formulação de liberação prolongada contendo cloridrato de ciclobenzaprina. Partindo de dados físico-químicos, biofarmacêuticos e farmacocinéticos, o programa de computador GastroPlus® foi utilizado para desenvolver um modelo capaz de predizer os níveis plasmáticos alcançados após administração oral do fármaco. Foi possível estabelecer uma relação in vitro/in vivo - RIVIV utilizando dados experimentais de dissolução e a curva plasmática disponíveis em literatura para o medicamento referência, subsidiando, juntamente com o modelo PBBM, o estabelecimento de um espaço seguro de dissolução, região na qual observa-se resultados positivos em ensaios de bioequivalência simulada. Este, por sua vez, foi utilizado como alvo no desenvolvimento de formulações de liberação prolongada contendo cloridrato de ciclobenzaprina, que apresentassem desempenho in vivo comparáveis ao medicamento referência.

Biopharmaceutical models based on physiology - PBBM have undergone great advances in recent decades. Emerging as fundamental tools in the development of oral formulations, due to their ability to simulate and predict pharmacokinetic parameters. Its use saves time and resources in the early stages of development, helping professionals: in choosing promising molecules, developing formulations that meet bioavailability and/or bioequivalence requirements, and establishing the correlation between in vitro dissolution data and the pharmacokinetic data observed in vivo. The present work presents the development, validation, and application of a PBBM model in the development of a prolonged-release formulation containing cyclobenzaprine hydrochloride. Based on physical-chemical, biopharmaceutical, and pharmacokinetic data, the GastroPlus® computer program was used to develop a model capable of predicting the plasmatic levels reached after oral administration of the drug. It was possible to establish an in vitro/in vivo - RIVIV relationship using experimental dissolution data and the plasmatic curve available in the literature for the reference product, subsidizing, together with the PBBM model, the establishment of a safe space for dissolution, a region in which it is observed positive results were obtained in simulated bioequivalence assays. This, in turn, was used as a target in the development of prolonged-release formulations containing cyclobenzaprine hydrochloride, which presented in vivo performance comparable to the reference product.