Alterações estruturais envolvendo o cromossomo x: impacto da inativação preferencial no fenótipo dos pacientes

Abstract

X-chromosome rearrangements are usually associated with distinct X inactivation patterns, which can influence in patient?s phenotype. To better understand the mechanisms involved in cell selection and the clinical consequences in these cases, it?s important to characterize the rearrangement structures and determine the inactivation pattern, as well as the morphology of the X-chromosome preferentially inactivated. Patient 1, carrier of a de novo balanced translocation t(X;19)(p21.1;q13.4), presents with moderate intellectual disability. Disrupted genes in both chromosomes lead to formation of chimeric genes. Patient 2 carries a derivative chromosome inherited from his mother, which carries a balanced translocation t(X;15)(q10;p13). He presents with severe intellectual disability and epilepsy. In this patient, the X-chromosome portion of the derivative chromosome is preferentially inactivated and is possible that a spread of inactivation to chromosome 15 could be causing his phenotype. Patients 3 and 4 are, respectively, mother and daughter and carriers of the same altered X-chromosome, formed from a partial Xp deletion and partial Xq duplication. In patient 4, this chromosome is supranumerary. It is possible that their phenotypic differences are due to genic dosage imbalance in regions that escape X inactivation. Patient 5 carries a 9,7 Mb interstitial microduplication involving Xp11.3-Xp11.22. Unexpectedly, the normal X-chromosome is preferentially inactivated, resulting in increased expression of the duplicated genes and leading to a severe phenotype. It it possible that some genes from the duplicated region, related to cell-cycle control and cell division, favors the aberrant X-chromosome, acting as a selective factor on dividing cells.

As alterações do cromossomo X apresentam a peculiaridade de estarem relacionadas a padrões distintos de inativação desse cromossomo, que podem ter efeitos diretos no fenótipo. A investigação citogenômica detalhada desses rearranjos, aliada à determinação do padrão de inativação do cromossomo X e da identificação do cromossomo preferencialmente inativo oferecem a oportunidade de se compreender melhor os mecanismos de compensação de dose de genes ligados ao X e suas consequências clínicas. No presente trabalho foram estudados cinco pacientes com diferentes tipos de rearranjos estruturais envolvendo o cromossomo X, avaliados por diferentes metodologias citogenômicas e moleculares de forma a melhor compreender o efeito dessas alterações. A paciente 1, portadora de uma translocação equilibrada de novo t(X;19)(p21.1;q13.4), apresenta deficiência intelectual moderada. A translocação ocasionou a ruptura dos genes IL1RAPL1 e ZNF611 nos cromossomos X e 19, respectivamente, com a formação de transcritos quiméricos. O paciente 2 é portador de um derivado do cromossomo 15 de uma translocação t(X;15)(q10;p13) presente na forma equilibrada em sua mãe, fenotipicamente normal. Ele apresenta deficiência intelectual grave, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor e epilepsia. Neste paciente, o material do cromossomo X presente no derivado do cromossomo 15, foi preferencialmente inativado havendo indícios de um possível espalhamento da inativação para o material do cromossomo 15, que poderia estar silenciando genes autossômicos acarretando efeito fenotípico. As pacientes 3 e 4 são, respectivamente, mãe e filha e portadoras do mesmo cromossomo X alterado, formado a partir de uma deleção parcial de Xp e uma duplicação parcial de Xq. Na paciente 4 este cromossomo é extranumerário. Como esperado, o cromossomo alterado encontrava-se preferencialmente inativo em ambas sendo que na paciente 4, havia também a inativação de um dos dois cromossomos X normais. Sugere-se que as diferenças fenotípicas observadas entre elas sejam decorrentes do desequilíbrio da dosagem gênica em regiões que escapam à inativação do cromossomo X. A paciente 5 apresenta uma microduplicação intersticial de novo de cerca de 9,7 Mb em Xp11.3-Xp11.22. Diferente do esperado, a paciente apresenta inativação extremamente preferencial do cromossomo X normal, resultando na expressão aumentada dos genes presentes na região duplicada e levando a um grave fenótipo. É possível que alguns genes da região duplicada, ligados ao controle de ciclo e divisão celular, confiram uma vantagem seletiva às células com o cromossomo alterado ativo, apesar de suas consequências deletérias para o indivíduo.