Exposição a enriquecimento ambiental durante a periadolescência previne alterações comportamentais em um modelo animal de esquizofrenia: possível participação do BDNF

Abstract

Schizophrenia is a highly disabling mental disorder with complex and multifactorial etiology. Its pathophysiology is not completely elucidated, but changes in brain-derived neurotrophic factor (BDNF) appear to be associated. Treatments are symptomatic and limited, having serious side effects. Much has been thought about preventive strategies, but that doesn?t endanger individuals that will not develop the disease. In this study, we used the SHR (Spontaneously Hypertensive Rats) strain as schizophrenia model, and environmental enrichment (EE) as a possible neuroprotective and preventive environmental intervention. Aim: To evaluate the effect of early exposure to EE in behaviors related to schizophrenia, in parameters related to BDNF and in number of neurons and synapsis in SHR strain. Methods: Wistar (control) and SHR rats were exposed to an EE protocol since weaning (21 postnatal days) for 6 weeks. We performed the following behavioral tests in animals when they reached adulthood: spontaneous alternation (evaluates working memory), locomotion in open field (positive symptoms), social interaction (negative symptoms), prepulse inhibition of startle - PPI (sensory-motor processing) and contextual fear conditioning (emotional processing). In parallel, we evaluated the profile of factors related to BDNF in adult animals not exposed to EE (amount of different isoforms and receptors). Also, we investigated the number of neurons and synapses in prefrontal-cortex, striatum and hippocampus and BDNF levels in prefrontal cortex and hippocampus in order to verify possible changes in these parameters due to exposure to EE. Results: We observed in SHR animals not exposed to EE behavioral changes expected for the schizophrenia model. SHRs that were exposed to the enrichment showed behavior similar as Wistar in spontaneous alternation test, locomotion, PPI and contextual fear conditioning, but not in the social interaction test. We also observed an increase in the amount of BDNF in the hippocampus of SHR animals that was prevented by EE exposition and an increase in the number of neurons in the hippocampus of all animals exposed to EE. Conclusions: early exposure to EE was able to prevent cognitive deficits, but not negative symptoms, causing no impairment in Wistar. Moreover, this protocol increased number of neurons in hippocampus of both strains and prevented increase in BDNF that seem to be deleterious for SHR animals. Thus, EE can be a safe and effective strategy in preventing some symptoms of schizophrenia and the comprehension of its molecular mechanisms of action can be useful for the development of new strategies in treating the disease.

A esquizofrenia é uma doença mental altamente incapacitante com etiologia complexa e multifatorial. Sua fisiopatologia não está bem esclarecida, mas alterações no BDNF (brain-derived neurotrophic fator) parecem estar associadas. Os tratamentos disponíveis são sintomáticos e limitados, além de apresentarem efeitos colaterais graves. Muito se tem pensado a respeito de estratégias preventivas, mas que não coloquem em risco indivíduos que não venham a desenvolver a doença. Neste trabalho, utilizamos a linhagem SHR (Spontaneously Hypertensive Rats) como modelo de esquizofrenia, e o enriquecimento ambiental (EA) como possível intervenção ambiental neuroprotetora e preventiva. Objetivo: Avaliar o efeito da exposição a um protocolo de EA sobre os comportamentos relacionados à esquizofrenia, sobre parâmetros relacionados ao BDNF e sobre o número de neurônios e sinapses na linhagem SHR. Métodos: Ratos Wistar (controle) e SHR foram expostos a um protocolo de EA desde o desmame (21 dias pós-natal) por 6 semanas. Quando os animais alcançaram a idade adulta, realizamos os testes comportamentais: alternação espontânea (avalia a memória operacional), locomoção em campo aberto (modela os sintomas positivos), interação social (mimetiza os sintomas negativos), teste de inibição promovida por um pré-pulso da resposta de sobressalto induzida por pulso - PPI (processamento sensório-motor) e medo condicionado ao contexto (processamento emocional). Paralelamente, investigamos o perfil de fatores relacionados ao BDNF em animais adultos não expostos ao enriquecimento (quantidade das diferentes isoformas e dos receptores). Investigamos também o número de neurônios e de sinapses no córtex pré-frontal, estriado e hipocampo e os níveis de BDNF no córtex pré-frontal e hipocampo, a fim de verificar possíveis alterações nesses parâmetros decorrentes da exposição ao EA. Resultados: Observamos alterações comportamentais, esperadas para o modelo de esquizofrenia, nos animais SHR não expostos ao EA. A exposição ao enriquecimento preveniu nos ratos SHR o aparecimento dos prejuízos nos testes de alternação espontânea e medo condicionado ao contexto, diminuiu a locomoção e aumentou o PPI, mas não reverteu o déficit de interação social. Observamos também um aumento na quantidade de BDNF no hipocampo de animais adultos da linhagem SHR que foi prevenido pela exposição ao EA, além de um aumento no número de neurônios no hipocampo de animais enriquecidos. Conclusões: o EA protegeu contra o desenvolvimento de déficits cognitivos e de comportamentos que modelam sintomas positivos, mas não daqueles que modelam os sintomas negativos. Nenhum prejuízo em animais controle foi observado. Além disso, esse protocolo aumentou o número de neurônios no hipocampo de animais de ambas as linhagens e preveniu o aumento de BDNF na linhagem SHR. Assim, esta pode ser uma estratégia segura e eficaz na prevenção de alguns sintomas da esquizofrenia, e a compreensão dos mecanismos moleculares de ação do EA pode ser útil no desenvolvimento de novas estratégias para o tratamento da doença.