Síntese do (-)-canabidiol através reação de Friedel-Crafts catalisada por triflato de prata

Abstract

(-)-Canabidiol [(-)-CBD] é um canabinoide presente em Cannabis sativa e suas variantes com diversas aplicações farmacológicas, incluindo o tratamento de convulsões epilépticas oriundas das síndromes de Lennox-Gaustaut e Dravet. Entretanto, devido às políticas antidrogas e à proibição do cultivo de cânabis em vários países, torna-se necessário desenvolver rotas eficientes para sintetizar o (-)-CBD, tendo em vista que este composto é um fármaco. Assim, a extração do composto da C. sativa pode ser dispensada, evitando problemas relacionados às políticas mencionadas previamente. Dentre os diversos desafios atrelados à síntese do (-)-CBD, destacam-se baixos rendimentos, baixa regiosseletividade, baixa economia atômica e utilização de oxidantes tóxicos e bases fortes. Neste cenário, nosso trabalho apresenta uma rota relativamente curta para fornecer o (-)-CBD a partir da (R)-(-)-carvona, através da síntese de uma mistura diastereoisomérica do álcool alílico isopiperitenol, o qual foi acoplado com olivetol por uma reação de Friedel-Crafts alternativa, catalisada por AgOTf, como a etapa chave. O (-)-CBD foi obtido em seis etapas, com 4,5% de rendimento global, por simplificação da obtenção da porção monoterpênica, empregando misturas diastereoisoméricas, ocorrendo assim a redução do número de etapas de purificação da síntese. Além disso, a rota desenvolvida não envolveu reagentes de Cr (VI), que apresentam altas toxicidades, constituindo uma rota mais segura e sustentável para obter o (-)-CBD. No momento, o composto está sob avaliação farmacológica em modelos que avaliam a memória do medo condicionado.

(-)-Cannabidiol [(-)-CBD] is a cannabinoid present in Cannabis sativa and its variants with several pharmacological applications, including the treatment of epileptic convulsions arising from the Lennox-Gaustaut and Dravet syndromes. However, due to the anti-drug policies and the prohibition of cannabis cultivation in many countries, it is necessary to develop efficient routes to synthesize (-)-CBD, bearing in mind that this compound is a drug. Thus, the compound extraction from the C. sativa can be dispensed, avoiding problems related to the previously mentioned policies. Among many challenges related to its synthesis, low yields, low regioselectivity, low atomic economy, and use of toxic oxidants and strong bases stand out. In this scenario, our work presents a relatively short route to provide (-)-CBD from (R)-(-)-carvone, through the synthesis of a diastereoisomeric mixture of allylic alcohol isopiperitenol, which was coupled with olivetol by an alternative Friedel-Crafts reaction, catalyzed by AgOTf, as the key step. (-)-CBD was achieved in six steps, with 4.5% overall yield, by simplifying the obtention of the monoterpene moiety, employing diastereoisomeric mixtures, thus occurring the reduction of the number of purification steps of the synthesis. In addition, the developed route did not involve Cr (VI) reagents, which present high toxicities, contributing to a safer and more sustainable route to obtain (-)-CBD. Currently, the compound is under pharmacological evaluation in models that assess conditioned fear memory.