Polimorfismo do gene TP53 no códon 72 como preditor de resposta à quimioterapia neoadjuvante em pacientes com câncer de mama

Abstract

Introdução: O câncer de mama é um dos mais prevalentes no mundo em mulheres e vem apresentando amplas mudanças no tratamento nas últimas décadas. Mais pacientes são submetidas à quimioterapia neoadjuvante, no intuito de alcançar resposta patológica completa (RPC) e realizar cirurgias menos agressivas. A RPC aumenta a sobrevida global e livre de doença e a diminuição do tamanho do tumor aumenta as chances de cirurgia conservadora. Temos inúmeros estudos que se propõe a descobrir marcadores de RPC. Fatores preditivos de resposta à quimioterapia são importantes para o planejamento do tratamento e o gene TP53, enquanto gene indutor de apoptose, tem papel na indução de resposta aos quimioterápicos que agem induzindo apoptose. A presença de mutações e polimorfismos genéticos atuam modulando esta resposta. Dentre estes, o polimorfismo do códon 72 é um dos mais estudados, pois suas variantes polimórficas Arg72Arg, Arg72Pro e Pro72Pro codificam p53 com funcionamento diferente em nível celular. De forma que, indivíduos com diferentes polimorfismos, terão diferente ação apoptótica e resposta aos tratamentos quimioterápicos. Objetivos:o estudo buscou correlacionar as variantes do polimorfismo no códon 72 com a resposta patológica completa à quimioterapia neoadjuvante. Casuística e Métodos: O estudo foi realizado num centro de oncologia no estado de Sergipe, no nordeste do Brasil. Foram incluídas 206 pacientes portadoras de câncer de mama que foram submetidas à quimioterapia neoadjuvante e à biópsia de agulha grossa de mama no início do tratamento, no período 2019 a 2022. Destas pacientes foram coletadas amostras de swab bucal para avaliação por PCR do polimorfismo de TP53 no códon 72. Os polimorfismos foram estudados através de técnica de Sanger na Escola Paulista de Medicina-Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). As pacientes foram avaliadas prospectivamente após a realização da cirurgia, para verificar a resposta patológica cirúrgica após quimioterapia. A resposta patológica foi avaliada pelos critérios do RECIST. O estudo foi avaliado e aprovado pelo comitê de ética e pesquisa da UNIFESP e todas as pacientes assinaram termo de consentimento livre e esclarecido. Resultados: Das 206 pacientes, 18,4% preencheram os critérios de exclusão (não realizaram cirurgia, interromperam tratamento quimioterápico, material genético insuficiente no swab, perda de seguimento). Das 168 pacientes analisadas, 44,6% eram Arg72Arg, 17,3% Pro72Pro e 38,0% Arg72Pro. Obtiveram resposta patológica completa (RPC) 21,4% dos pacientes, 10,1% apresentaram doença progressiva (DP), 13,7% doença estável (DE) e 54,2% resposta patológica parcial (RPP). Das pacientes que alcançaram RPC 47,2% eram Arg72Arg, 38,9% Arg72Pro e 13,9% Pro72Pro, sem significância estatística entre as variantes polimórficas. O único preditor de RPC em regressão multivariada foi a imunoistoquímica (p<0,001). Em análise multivariada Arg72Pro e Pro72Pro aumentaram as chances da paciente evoluir com doença estável em 6,18 e 6,82 vezes, respectivamente. Conclusão: O polimorfismo de TP53 no códon 72 não é preditor de resposta patológica completa, mas os polimorfismos Arg72Pro e Pro72Pro aumentam as chances de doença estável após quimioterapia neoadjuvante.

Introduction: Breast cancer is one of the most prevalent in women in the world and has shown extensive changes in treatment in recent decades. More patients are undergoing neoadjuvant chemotherapy in order to achieve pathological complete response (CPR) and perform less aggressive surgeries. CPR increases overall and disease-free survival and the decrease in tumor size increases the chances of conservative surgery. We have numerous studies that propose to discover CPR markers. Predictive factors of response to chemotherapy are important for treatment planning and the TP53 gene, apoptosis-inducing gene, plays a role in inducing response to chemotherapy drugs that act by inducing apoptosis. The presence of mutations and genetic polymorphisms act by modulating this response. Among these, the codon 72 polymorphism is one of the most studied, as its polymorphic variants Arg72Arg, Arg72Pro and Pro72Pro encode a p53 with different functioning at the cell level. So, individuals with different polymorphisms will have different apoptotic action and different response to chemotherapy treatments. Objectives: the current study sought to correlate the polymorphism variants at codon 72 with the complete pathological response to neoadjuvant chemotherapy. Casuistic and Methods: The study was carried out at an oncology center in the state of Sergipe, in northeastern Brazil. A total of 206 patients with breast cancer who underwent neoadjuvant chemotherapy and core needle biopsy of the breast at the beginning of treatment were included in the stud, in the period from 2019 to 2022. From these patients, oral swab samples were collected for PCR evaluation of the TP53 polymorphism at codon 72. The polymorphisms were studied using the Sanger technique at the Sao Paulo School of Medicine of the Federal University of São Paulo (UNIFESP). Patients were prospectively evaluated after surgery to verify the surgical pathological response after chemotherapy. Pathologic response was assessed using the RECIST criteria. The study was evaluated and approved by the ethics and research committee of UNIFESP and all patients signed an informed consent form. Results: Of the 206 patients, 18.4% met the exclusion criteria (did not undergo surgery, interrupted chemotherapy treatment, insufficient genetic material in the swab, loss of follow-up). Of the 168 patients analyzed, 44.6% were Arg72Arg, 17.3% Pro72Pro and 38.0% Arg72Pro. Complete pathological response (PCR) was obtained in 21.4% of the patients, 10.1% had progressive disease (PD), 13.7% had stable disease (SD) and 54.2% had partial pathological response (PPR). Of the patients who achieved RPC, 47.2% were Arg72Arg, 38.9% Arg72Pro and 13.9% Pro72Pro without statistical significance, among the variants of polymorphisms. The only predictor of CPR in multivariate regression was immunohistochemistry (p<0.001). The only predictor of CPR in multivariate regression was immunohistochemistry (p<0.001) Conclusion: The TP53 polymorphism at codon 72 is not a predictor of complete pathological response, but the Arg72Pro and Pro72Pro polymorphisms increase the chances of stable disease after neoadjuvant chemotherapy.