| dc.contributor | Pereira, Rodrigo Neves Romcy | |
| dc.contributor | http://lattes.cnpq.br/9090119100629090 | |
| dc.contributor | http://lattes.cnpq.br/9209418339421588 | |
| dc.contributor | Bloise, Enrrico | |
| dc.contributor | Anomal, Renata Figueiredo | |
| dc.contributor | http://lattes.cnpq.br/6437989445919424 | |
| dc.creator | Real, Ana Luíza Campos Vila | |
| dc.date | 2023-07-06T19:12:22Z | |
| dc.date | 2023-07-06T19:12:22Z | |
| dc.date | 2023-02-28 | |
| dc.date.accessioned | 2023-09-04T14:04:02Z | |
| dc.date.available | 2023-09-04T14:04:02Z | |
| dc.identifier | REAL, Ana Luíza Campos Vila. Exposição intra-amniótica ao ácido valpróico induz teratogênese e reproduz endofenótipo dos modelos animais de autismo. Orientador: Rodrigo Neves Romcy Pereira. 2023. 69f. Dissertação (Mestrado em Neurociências) - Instituto do Cérebro, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2023. | |
| dc.identifier | https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/53104 | |
| dc.identifier.uri | https://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8603789 | |
| dc.description | Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder that includes,
approximately, 1% of the world’s population. ASD is characterized by clinical
observations of deficits in social communication and interaction and, also, the
prevalence of repetitive behaviors and restricted interests. Currently, several animal
models are used to investigate the neurobiological mechanisms associated with ASD.
The animal model generated by exposing rats, during pregnancy, to valproic acid
(VPA) is already well established in the literature. The effect of VPA exposure in rats
is similar to what is observed in the clinic: the use of this drug during pregnancy
increases the prevalence of children born with the autistic phenotype. The evaluation
of several studies about this model indicates that the behavioral phenotype of these
animals is expressed differently, depending on the dose used, the route of
administration and the stage of development in which the exposure occurs. Therefore,
in this study, we sought to investigate the effects of exposure to VPA administered via
the intra-amniotic route (VPAia), directly in rat fetuses, at doses of 2.0 and 2.5 μmoles.
For this, we performed a medial laparotomy in pregnant rats, on the 12th gestational
day, for exposure of the uterine horns and subsequent microinjections of VPAia. This
administration was given during the stage of development when neural tube closure
occurs, and in which the exposure to VPA is associated with autistic phenotypes in the
offspring and the development of neural tube defects. The hypotheses of this work
were (1) that exposure to VPAia would induce autistic-like behavioral phenotypes in
the offspring; (2) that the severity of these phenotypes would be dose-dependent; and
(3) that behavioral phenotypes would be expressed more homogenously compared to
the model induced by intraperitoneal VPA administration. Once the injections were
done, we followed the births and developmental milestones of the pups during the first
few postnatal weeks. We evaluated weight, time for eye opening, recorded their
ultrasonic vocal production during maternal separation and applied behavioral tests of
social interaction. Our results show that the doses used (2.0 and 2.5 μmol/fetus)
induced teratogenicity in less than 10% of the injected animals. Analyzes of weight and
eye-opening time did not reveal developmental changes in VPAia animals compared
to control animals. As for the vocalizations, the VPAia animals vocalized less than the
controls at the age of 7 days (P7; p<0.05), without significant alterations at P14 and
P21. We also observed less exploratory activity in the open field apparatus (P21;
p<0.005), shorter time spent walking in the center of the open field apparatus (P30;
p<0.05) and a greater number of entries at the social interaction zone (ZIS; P35;
p<0.05) of VPAia animals. We can conclude, therefore, that the administration of
VPAia promoted changes in some characteristic behaviors of animal models of ASD,
such as vocalization and locomotor activity, but without significant effects on
stereotypes and social interaction. | |
| dc.description | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES | |
| dc.description | O transtorno do espectro autista (TEA) é uma desordem do neurodesenvolvimento
que abrange cerca de 1% da população mundial. Essa desordem é caracterizada por
déficits na comunicação e interação social, assim como pela prevalência de
comportamentos repetitivos e interesses restritos. Atualmente diversos modelos
animais são utilizados para a investigação dos mecanismos neurobiológicos
associados ao TEA. O modelo animal gerado pela exposição de ratas, em período
gestacional, ao ácido valpróico (VPA) já é bem estabelecido na literatura. O efeito da
exposição ao VPA em ratos é semelhante ao que é observado na clínica: o uso de
VPA durante a gravidez aumenta a prevalência do nascimento de crianças com
fenótipo autista. A avaliação de vários estudos sobre este modelo indica que o fenótipo
comportamental destes animais expressa-se diferentemente a depender da dose
utilizada, da via de administração e do período do desenvolvimento em que ocorre a
exposição. Portanto, neste estudo, buscamos investigar os efeitos da exposição ao
VPA administrado pela via intra-amniótica (VPAia), diretamente em fetos de rato, nas
doses de 2,0 e 2,5 μmoles. Para isso, realizamos uma laparotomia medial em ratas
prenhas, no dia gestacional 12, para a exposição dos cornos uterinos e posteriores
micro injeções de VPAia. Esta administração foi realizada no período do
desenvolvimento em que ocorre o fechamento do tubo neural, quando a exposição ao
VPA está associada a fenótipos autistas na prole e defeitos no tubo neural. As
hipóteses deste trabalho foram (1) que a exposição ao VPAia induziria fenótipos
comportamentais tipo-autistas na prole; (2) que a severidade desses fenótipos seria
dose-dependente; e (3) que os fenótipos comportamentais ocorreriam de forma mais
homogênea se comparado ao modelo induzido por administração de VPA
intraperitoneal. Uma vez realizadas as injeções, acompanhamos os nascimentos e os
marcos de desenvolvimento dos filhotes durante as primeiras semanas pós-natais.
Avaliamos peso, tempo para abertura de olhos, registramos a produção vocal
ultrassônica durante separação materna e aplicamos testes comportamentais de
interação social. Nossos resultados mostram que as doses utilizadas (2,0 e 2,5
μmoles/feto) induziram teratogenias em menos de 10% dos animais injetados. As
análises de peso e tempo da abertura dos olhos não revelaram alterações do
desenvolvimento nos animais VPAia comparado aos animais controle. Quanto às
vocalizações, os animais VPAia vocalizaram em menor quantidade que os controles
na idade de 7 dias (P7; p<0,05), sem alterações nas demais idades. Observamos
também menor atividade exploratória do aparato de campo aberto (P21; p<0,005),
menor tempo de locomoção no centro do aparato de campo aberto (P30; p<0,05) e
maior número de idas à zona de interação social (ZIS; P35; p<0,05) dos animais
VPAia. Podemos concluir, portanto, que a administração de VPAia promoveu
alterações em alguns comportamentos característicos dos modelos animais do TEA,
como na vocalização e na atividade locomotora, porém sem efeitos significativos nas
estereotipias e interação social. | |
| dc.format | application/pdf | |
| dc.language | pt_BR | |
| dc.publisher | Universidade Federal do Rio Grande do Norte | |
| dc.publisher | Brasil | |
| dc.publisher | UFRN | |
| dc.publisher | PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIAS | |
| dc.rights | Acesso Aberto | |
| dc.subject | Transtorno do espectro autista | |
| dc.subject | Ácido valpróico | |
| dc.subject | Modelos animais - comportamento | |
| dc.subject | Exposição pré-natal | |
| dc.subject | Desenvolvimento fetal | |
| dc.subject | CNPQ::OUTROS::CIENCIAS | |
| dc.title | Exposição intra-amniótica ao ácido valpróico induz teratogênese e reproduz endofenótipo dos modelos animais de autismo | |
| dc.type | masterThesis | |
