EFEITO DO CILOSTAZOL SOBRE AS ALTERAÇÕES VASCULARES E DANO TECIDUAL INDUZIDOS POR MODELO EXPERIMENTAL DE SEPSE

dc.contributorFernandes, Daniel
dc.contributor025.032.269-22
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/6032818121829339
dc.contributorSordi, Regina de
dc.contributor286.036.128-62
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/2507748029806310
dc.contributorFávero, Giovani Marino
dc.contributor026.404.609-94
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/3437487290879218
dc.contributorAssreuy Filho, Jamil
dc.contributor144.458.401-49
dc.contributorlattes.cnpq.br
dc.contributorUEPG
dc.contributorUFSC
dc.contributorUFSC
dc.creatorOliveira, Junior Garcia de
dc.date2022-11-22T23:31:45Z
dc.date2022-11-22
dc.date2022-11-22T23:31:45Z
dc.date2018-02-27
dc.date.accessioned2023-08-31T23:35:41Z
dc.date.available2023-08-31T23:35:41Z
dc.identifierOLIVEIRA, Junior Garcia de. Efeito do Cilostazol sobre as alterações vasculares e dano tecidual induzidos por modelo experimental de sepse. 2018. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Estadual de Ponta Grossa, Ponta Grossa, 2022.
dc.identifierhttp://tede2.uepg.br/jspui/handle/prefix/3779
dc.identifier.urihttps://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8568653
dc.descriptionSepsis is characterized by a multiple organ dysfunction caused by an unregulated immune response to infection, associated with high incidence and mortality rate. Advancing new therapeutic approaches remains a challenge because of the complexity of the syndrome. Studies show that, although deleterious in the late phase of the syndrome, the basal production of nitric oxide (NO) in the early sepsis presents a protective role of hemodynamic control and perfusion to the tissues. The effects of NO, in particular, vasodilation are mediated by the cGMP nucleotide which together with cAMP controls various cellular responses and signaling. Phosphodiesterases (PDEs) act in the inactivation of cyclic nucleotides, thus controlling the cellular signaling mediated by these second messengers, being, therefore, the target of possible pharmacological approaches in sepsis. The present study evaluated the effect of treatment with cilostazol, a PDE3 inhibitor, which controls cAMP and cGMP signaling in the early sepsis. Male Wistar rats were submitted to cecal ligation and puncture (CLP) or false surgery (Sham). Six hours after the procedure the animals received cilostazol (15 mg/kg, gavage) or vehicle (peanut oil, 1 mL/kg, gavage). After 24 hours, the animals submitted to the CLP surgical procedure reproduced the cardiovascular characteristics of sepsis, such as hypotension, hyporesponsiveness to vasoconstrictors, tachycardia, decreased renal blood flow (RBF), and inflammatory manifestations such as increased NO production, myeloperoxidase (MPO) activity in tissues and histopathological changes. The treatment with cilostazol improved vascular reactivity to vasoconstrictors, observed in vivo and in isolated aortic rings, and restored heart rate response in the septic animals. There was an improvement in the tissue perfusion observed by the increase of basal RBF in the septic animals, demonstrating a hemodynamic improvement, besides the treatment to prevent hemoconcentration in the septic animals. The neutrophil recruitment to the lung was also reduced with the treatment proven by MPO analysis and histopathology, evidencing an improvement in inflammatory tissue response. The treatment with cilostazol also prevented lactate elevation in septic animals, is this an important marker of tissue perfusion. The results demonstrate that the use of inhibitors of PDEs such as cilostazol may represent an important pharmacological strategy in the treatment of sepsis if administered at the right moment during the syndrome development.
dc.descriptionA sepse caracteriza-se por um quadro de disfunção múltipla orgânica causada por uma resposta imunológica desregulada frente a uma infecção, associada à alta incidência e taxa de mortalidade. O avanço em novas abordagens terapêuticas permanece ainda um desafio devido à complexidade da síndrome. Estudos demonstram que embora deletério em fase tardia da síndrome, a produção basal do óxido nítrico (NO) no início da sepse apresenta um papel protetor de controle hemodinâmico e de perfusão aos tecidos. Os efeitos do NO, em destaque a vasodilatação são mediados pelo nucleotídeo cíclico cGMP que juntamente com o cAMP controla diversas respostas e sinalizações celulares. As fosfodiesterases (PDEs) atuam na inativação de nucleotídeos cíclicos, controlando assim a sinalização celular mediada por esses segundos mensageiros, sendo, portanto alvo de possíveis abordagens farmacológicas na sepse. O presente estudo avaliou o efeito do tratamento com cilostazol, um inibidor de PDE3, que controla a sinalização pelo cAMP e cGMP no início da sepse. Ratos Wistar machos foram submetidos ao procedimento de ligação e perfuração cecal (CLP) ou à falsa cirurgia (Sham). Seis horas após o procedimento os animais receberam cilostazol (15 mg/kg, por via oral) ou veículo (óleo de amendoim, 1 mL/kg, por via oral). Após 24 horas, os animais submetidos ao procedimento cirúrgico de CLP reproduziram as características cardiovasculares da sepse como hipotensão, hiporreatividade a vasoconstritores, taquicardia, diminuição no fluxo sanguíneo renal (FSR), além das manifestações inflamatórias como o aumento na produção de NO, aumento na atividade de mieloperoxidase (MPO) em tecidos e alterações histopatológicas. O tratamento com cilostazol melhorou a reatividade vascular a vasoconstritores, observada in vivo e em anel de aorta isolado, além de restaurar a resposta na frequência cardíaca nos animais sépticos. Houve melhora na perfusão tecidual observado pelo aumento de FSR basal nos animais sépticos, demonstrando uma melhora hemodinâmica, além de o tratamento prevenir hemoconcentração nos animais sépticos. A migração de neutrófilos para o pulmão também foi reduzida com o tratamento comprovada pela análise de MPO e histopatologia, evidenciando melhora em reposta inflamatória tecidual. O tratamento com cilostazol ainda preveniu a elevação de lactato nos animais sépticos, sendo este um importante marcador de perfusão tecidual. Os resultados demonstram que o uso de inibidores de PDEs como o cilostazol, pode representar uma importante ferramenta farmacológica no tratamento da sepse, desde que administrados no correto do desenvolvimento da síndrome.
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Estadual de Ponta Grossa
dc.publisherBrasil
dc.publisherDepartamento de Ciências Farmacêuticas
dc.publisherPrograma de Pós-Graduação em Ciências Farmaceuticas
dc.publisherUEPG
dc.rightsAcesso Aberto
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil
dc.rightshttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/
dc.subjectChoque séptico
dc.subjectInibidores de fosfodiesterase
dc.subjectcAMP e cGMP
dc.subjectDisfunção múltipla orgânica
dc.subjectSeptic shock
dc.subjectPhosphodiesterase inhibitors.
dc.subjectcAMP and cGMP
dc.subjectMultiple organic dysfunction
dc.subjectCNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA
dc.titleEFEITO DO CILOSTAZOL SOBRE AS ALTERAÇÕES VASCULARES E DANO TECIDUAL INDUZIDOS POR MODELO EXPERIMENTAL DE SEPSE
dc.typeDissertação


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