Rol de la cadena pesada de la miosina no muscular IIA en la infección viral

Abstract

El siguiente trabajo final de carrera se desarrolló en el Laboratorio de Interacciones Virus-Célula del Institut Pasteur de Montevideo, bajo la tutoría de un profesional del área. El objetivo general fue analizar el rol de MYH9 en el ciclo infectivo de LCMV y TCRV. La miosina no muscular IIA (NM2) que se une a la actina y tiene propiedades motoras y contráctiles participa en procesos celulares que requieren la generación de fuerza y motilidad celular, como ser la fagocitosis. El equipo de trabajo mostró que la proteína reguladora de señales alfa (SIRPA), un inhibidor de la fagocitosis, limita la internalización de virus envueltos a células humanas. SIRPA es una glicoproteína transmembrana cuya señalización celular regula negativamente la fagocitosis dependiente de actina filamentosa debido a la desfosforilación de distintos sustratos proteicos, incluyendo la cadena pesada (MYH9) de NM2 en los residuos de tirosina (Y) 277 y 1805. La fosforilación de MYH9 en dichos residuos es indispensable para su activación y función motora durante la ingestión fagocítica. Se demuestra en este trabajo que MYH9 aumenta los niveles de infección/internalización de los arenavirus Tacaribe y virus de la coriomeningitis linfocítica, mediante técnicas de silenciamiento genético mediado por ARN de interferencia, sobreexpresión de constructos plasmídicos e inhibición farmacológica de su actividad ATPasa. Además, se demuestra que la fosforilación en los residuos 277/1805Y es esencial para su función en la entrada viral y que la familia de quinasas de tirosina no receptoras (NRTyrK) Src sería responsable de dicha fosforilación. La identificación de las quinasas responsables de fosforilar y activar MYH9 durante la entrada viral, ofrece nuevas posibilidades para el desarrollo de terapias antivirales de amplio espectro.