| dc.description | Introdução: O tratamento da doença do refluxo gastroesofágico por diferentes modalidades de endoterapia é promissor, mas resultados clínicos a longo prazo são inexistentes. Recentemente, a segurança de um dos métodos difundidos (injeção profunda de Enteryx®, no esfíncter esofágico inferior), previamente aprovado para uso clínico a nível internacional, foi associada a complicações fatais como abscesso esofágico e fístula aorto-esofágica, atribuídas à má técnica endoscópica. Moratória temporária foi proposta, suspendendo o seu uso clínico na doença do refluxo gastroesofágico fora de protocolos aprovados. Estudo preliminar em seres humanos, publicado previamente à liberação do implante de polímero no esôfago, já descrevia depósitos subserosos e/ou perfurações esofágicas em 12% das tentativas.Nosso laboratório desenvolveu modelo experimental suíno e obteve sucesso no reforço da barreira anti-refluxo, 28 dias após implante do polímero polimetilmetacrilato (PMMA), na parede da junção esofagogástrica. Entretanto, importante processo inflamatório crônico e reação do tipo corpo estranho sugeriu não-compatibilidade do material implantado. Adicionalmente, perfuração esofágica seguida por morte foi observada. Objetivos: Em modelo experimental suíno: 1. Desenvolver técnica de implante “superficial” (mucosa e/ou submucosa) de polimetilmetacrilato na parede da junção esofagogástrica evitando o depósito subseroso e/ou perfuração esofágica; 2. Identificar e determinar a localização das microesferas do PMMA nas diferentes camadas da parede da junção esofagogástrica; 3. Identificar achados histológicos indicativos de nãocompatibilidade (granuloma do tipo corpo estranho) ao implante após seis meses; 4. Aferir o impacto na barreira anti-refluxo através do aumento da pressão de vazão gástrica (PVG) e do volume de vazão gástrica (VVG) seis meses após o implante endoscópico de PMMA. Métodos: Para o desenvolvimento da técnica de implante “superficial”, preliminarmente, testaram-se no laboratório, diferentes catéteres de Teflon® com vários diâmetros, conectados a agulhas 16 ou 18-gauge para a injeção “superficial” de PMMA em peças anatômicas de esôfago de suínos, utilizando-se vídeo-gastroscópio (canal de instrumentação de 2,8mm de diâmetro) ou fibro-sigmoidoscópio (canal de instrumentação de 3,2mm de diâmetro). Foram avaliados a ocorrência de perfuração esofágica e o desempenho do sistema injetor ao implante do polímero com alta viscosidade. A seguir, um estudo piloto foi realizado em dois suínos para padronização da técnica de implante “superficial” in vivo e otimização dos demais procedimentos programados para o experimento. Após essas fases, iniciou-se o experimento, sendo os animais anestesiados e submetidos seqüencialmente à manometria do esfíncter esofágico inferior (EEI), medindo-se pressão e comprimento, laparotomia com gastrostomia e clampeamento duodenal, aferição da PVG e do VVG e implante endoscópico de PMMA em quatro quadrantes ao nível do EEI. Definiu-se implante “superficial” quando, imediatamente após e durante a injeção do polímero observou-se abaulamento da mucosa esofágica e “profundo” na ausência do mesmo, por dois observadores. Após acompanhamento por seis meses, repetiu-se a manometria do EEI e a aferição da PVG e do VVG. À necropsia, avaliou-se a presença de implante extramural do PMMA ou aderências ao nível da junção esofagogástrica (JEG). À análise microscópica, em múltiplos cortes longitudinais da JEG, descreveu-se a reação histológica ao implante. Após a identificação do polímero, a localização em cada corte foi classificada em “maior” contendo o maior volume de PMMA ou “menor” nas seguintes camadas: mucosa, submucosa, muscular própria e subserosa. Os dados de PVG e VVG, transformados em logaritmo natural e ajustados para a pressão do EEI epara o peso do animal, foram comparados pré e pós-implante entre amostras emparelhadas. Resultados: A melhor combinação para implante do polímero e a escolhida pela equipe consistiu de um catéter medindo 95 cm de comprimento e composto por tubo de Teflon® (2.8 mm de diâmetro externo) com agulha 18-gauge (5 mm de extensão), facilmente introduzido pelo canal de instrumentação com 3,2 mm de diâmetro do fibrosigmoidoscópio (Olympus OSF), permitindo a injeção intramural do PMMA altamente viscoso, sem perfuração esofágica em peças de esôfago e no estudo piloto. No experimento com nove animais, durante 36 implantes endoscópicos (um implante por quadrante para cada animal), a técnica foi considerada “superficial” em 33 (91,67%) e “profunda” em três (8,33%). À necropsia, não se observou nem aderências nem implante extramural de polímero.Entre 186 cortes histológicos obtidos da junção esofagogástrica, 105 (12 por animal, variando de 9 a 16) continham depósito “maior” de PMMA assim distribuído: “mucosa” em 10 (9,53%), “submucosa” em 60 (57,13%), “muscular própria” em 25 (23,81%) e subserosa em 10 (9,53%). O implante de PMMA, quando “maior”, foi encontrado na subserosa, em pelo menos um corte histológico, em 4 animais (44,44%) sendo 1 após implante “profundo” e em 3, após implante “superficial”. Adicionalmente, PMMA foi observado no interior de um linfonodo visualizado em dois cortes histológicos de um mesmo animal e em vaso linfático intramural em outro suíno. Inflamação crônica inata e depósito fibroso foram uniformemente observados em todos os cortes, envolvendo as microesferas. Granuloma do tipo corpo estranho não foi encontrado. Verificou-se aumento significativo no VVG, de 1053 ± 664 ml para 1407 ± 475 ml (P=0,04). A PVG apresentou aumento após o implante, de 7,81 ± 5,06 mmHg para 8,21 ± 2,24 mmHg, sem atingir significância estatística (P=0,27). O comprimento e a pressão basal do EEI mantiveram-se 18 inalterados. Houve incremento no peso dos animais, de 37,55 ± 6,72 kg para 42,88 ± 4,37 kg (P=0,01). Nenhuma complicação clínica ocorreu durante os seis meses de monitoramento. Conclusões: 1. A técnica de implante “superficial” na parede da junção esofagogástrica foi atingida na maioria das tentativas, não se observando perfuração esofágica. Entretanto, depósito significativo na subserosa foi encontrado freqüentemente; 2. O PMMA foi identificado em todos os animais sugerindo durabilidade do implante. Entretanto, a sua localização na parede da junção esofagogástrica foi errática, sendo encontrado distribuído, na maioria das vezes, na mucosa, submucosa e muscular própria. Implante “maior” de PMMA na subserosa foi observado, em pelo menos um corte histológico, em quatro animais; 3. A reação histológica sugere compatibilidade do PMMA ao nível da junção esofagogástrica nesse modelo experimental; 4. Houve aumento significativo na barreira anti-refluxo quando aferida pelo volume de vazão gástrica, mas não pela pressão de vazão gástrica após seis meses. | |
| dc.description | Introduction: Endotherapy with different modalities for the treatment of gastroesophageal reflux disease are promising, however long term clinical results are unknown. Recently, the safety of a widespread method (Enteryx®, a biocompatible polymer deeply injected in the lower esophageal sphincter) previously approved for clinical use at international level has been associated to fatal complications as esophageal abscess and aorto-esophageal fistula, attributed to faulty endoscopic technique. A temporary moratorium, suspending clinical use of all endotherapy methods for GERD outside approved protocols has been proposed. Polymer endoscopic implants in human esophagus, as endotherapy for GERD already described subserosal polymer deposits and/or esophageal perforations in 12% of attempts. Our laboratory developed an experimental swine model and was successful in increasing the anti-reflux barrier 28 days after esophagogastric junction implant of polymethilpolyacrilate (PMMA), a biocompatible polymer. However, important local chronic inflammation and foreign body reaction suggested non-compatibility of the implanted material. Additionally, esophageal perforation and death were seen.Objectives: In an experimental swine model: 1. Develop a technique for “superficial” (mucosa and/or submucosa) PMMA implants in the esophagogastric junction, avoiding subserosal deposits and/or esophageal perforation. 2. Identify and determine the localization of PMMA microespheres at the layers of the esophagogastric junction wall; 3. Identify histological findings suggestive of non-compatibility (foreign body granuloma) to the implant after 6 months; 4. Measure the effect on the anti-reflux barrier through the gastric yield pressure (GYP) and yield volume (GYV) six months after PMMA endoscopic implant. Methods: For the development of a “superficial” implant technique, Teflon® catheters with different diameters and needles 16 or 18-gauge were tested for the PMMA injection in anatomical samples of swine esophagus, with video-gastroscope (instrumentation channel 2.8mm in diameter) or fiber-sigmoidoscope (instrumentation channel 3.2mm in diameter). Esophageal perforation and performance of the injection system were evaluated with this high viscosity polymer implant. Then, a pilot study was obtained in two animals to acquire skills and to standardize procedures with the “superficial” implant in the esophagogastric junction. After that, the experiment was started. Animals were anesthetized and underwent sequentially lower esophageal sphincter (LES) manometry with pressure and length evaluation, laparotomy with gastrostomy and duodenal clamping with measurement of GYP and GYV and PMMA was endoscopically implanted in four quadrants at the LES level.“Superficial” implant was defined when two observers agreed that a mucosal protrusion was seen immediately after and during polymer injection. Otherwise the implant was considered “deep”. After 6 months the animals were studied again and LES pressure and length, GYP and GYV were evaluated. At necropsy PMMA identification and adherences between the esophagus wall and surrounding tissues was searched at and near the esophagogastric junction. Histological analysis after several longitudinal slices of the esophagogastric junction was obtained. Histological findings were identified and localization of PMMA microespheres were classified in “major” or “minor” in each slice as follow: “mucosa”, “submucosa”, “muscularis propria” and “subserosa”. GYP and GYV values, log-transformed and adjusted by body weight and LES pressure, were compared using Student’s paired t test pre and post-implant. Results: The best combination and the one chosen was a 95 cm long Teflon® catheter with external diameter of 2,8mm, connected to an 18-gauge 5mm long needle, which easily entered the simgmoidoscope instrumentation channel with 3.2mm in diameter (Olympus OSF) that allowed PMMA intramural injection, with no perforation both in anatomical samples of the esophagus and at the pilot study. At the experiment nine animals received 36 endoscopic implants (one implant per quadrant for each animal) and 33 (91.6%) were considered “superficial” and 3 (8.4%) “deep”. At necropsy neither adherence between the distal esophagus serosa and surrounding tissues nor PMMA deposits were identified. Among 186 histological slices obtained, 105 (12 per animal, range 9 – 16) contained “major” deposits of PMMA in the following layers: “mucosa” in 10 (9.53%), “submucosa” in 60 (57.13%), “muscularis propria” in 25 (23.81%) and “subserosa” in 10 (9.53%). PMMA classified as “major” deposit in the subserosa was found at least in one histological slice in four animals (44.44%), being one after a “deep” implant and in three after “superficial” implant. Additionally, PMMA was found inside a lymph node visualized in two slices of one single animal and in one intramural lymphatic vessel of another animal. Innate chronic inflammation and fiber deposits were uniformly identified in all fields surrounding microespheres in a capsule fashion presentation. No foreign-body granuloma was seen. There was significant increase in GYV from 1053 ± 664 ml to 1407 ± 475 ml (P=0.04). GYP raised after implant from 7.81 ± 5.06 mm Hg to 8.21 ± 2.24 mm Hg, (P=0.27). LES length and basal pressure did not change. Body weight raised from 37.55 ± 6.72 kg to 42.88 ± 4.37 kg (P=0.01). Neither immediate nor late complications were observed. Conclusions: 1. PMMA was implanted in a superficial way in most attempts and no esophageal perforation was seen. Nonetheless, significant subserosal deposits were identified frequently; 2. Localization of the implanted PMMA in the esophageal wall was identified in all animals suggesting implant durability. However, its localization in the esophagogastric junction was erratic and distributed in the mucosa, submucosa andmuscularis propria. “Major” implants in the subserosa were observed at least in one slice in four animals; 3. Histological reaction suggests PMMA biocompatibility at the esophagogastric junction level in this experimental model; 4. There was a significant increase in the anti-reflux barrier evaluated by gastric yield volume while gastric yield pressure did not change 6 months after PMMA. | |
