Acción del hexaclorobenceno en la migración, invasión y metástasis en modelos experimentales de cáncer de mama
Hexachlorobenene action on migration, invasion and metastasis in breast cancer experimental models
| dc.contributor | Randi, Andrea Silvana | |
| dc.creator | Pontillo, Carolina Andrea | |
| dc.date | 2012 | |
| dc.date.accessioned | 2017-01-24T19:46:33Z | |
| dc.date.available | 2017-01-24T19:46:33Z | |
| dc.identifier | http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5060_Pontillo | |
| dc.identifier | http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=HASH01268b5a01c80dc00851fa7f | |
| dc.identifier.uri | http://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/75201 | |
| dc.description | El Hexaclorobenceno (HCB) es un pesticida organoclorado considerado como probable carcinógeno humano. A nivel regional, este contaminante fue encontrado en leche materna de puérperas y en muestras de leche vacuna para consumo humano. Es un tóxico tipo dioxina, y como tal se une al receptor de hidrocarburos aromáticos (RHA), un factor de transcripción que modula procesos tales como apoptosis, proliferación y migración celular. El RHA está presente en el citosol e interacciona con el complejo que contiene a la quinasa de tirosina c-Src. Cuando estos tóxicos se unen al RHA, se pueden desencadenar dos mecanismos: 1) que el complejo tóxico-RHA se transloque al núcleo y module la expresión de genes con elementos de respuesta a dioxinas (DREs) en sus promotores y 2) que se libere la c-Src del complejo citosólico y active receptores de factores de crecimiento, como el Receptor de Factor de Crecimiento Epidérmico (HER1). Resultados previos de nuestro laboratorio demostraron que el HCB aumenta el desarrollo y malignidad de tumores mamarios inducidos por N-Nitroso-N-metilurea en rata. En este mismo modelo se observó que el HCB activa la vía de señalización de c-Src/HER1 y disminuye la actividad del receptor de estrógenos (REα) en los tumores mamarios. Por otro lado, en estudios in vitro se demostró que el tóxico incrementa la proliferación y la actividad de c-Src en la línea celular de cáncer de mama MCF-7 (+REα). La tumorigénesis ocurre frecuentemente como resultado de la sobreexpresión de proteínas como el HER1 y la c-Src, que están involucradas en procesos celulares normales. Estas proteínas están usualmente sobreexpresadas en cáncer de mama en estadíos tardíos, y cooperan en la formación y progresión tumoral al favorecer procesos como la proliferación, migración e invasión celular, actividad de metaloproteasas y metástasis. Los objetivos de este trabajo fueron investigar en ensayos in vitro, utilizando una línea celular de cáncer de mama humano MDA-MB-231 (-REα) los efectos del tóxico en: a) la migración e invasión celular, b) la actividad y expresión de c-Src y HER1, c) la estimulación de las vías de señalización de ERK1/2, Akt2 y STAT5b, d) la actividad y expresión de metaloproteasas 2 y 9 (MMP2 y 9), y e) si los efectos observados dependen de las vías de señalización en estudio y de la unión del pesticida al RHA. Por otro lado, nos propusimos estudiar en ensayos in vivo, la acción del HCB sobre el crecimiento tumoral y la metástasis en modelos espontáneos y experimentales. Nuestros resultados muestran que el HCB estimula las vías de transducción de señales de c- Src/HER1/STAT5b y HER1/ERK1/2, la migración e invasión celular, la expresión de MMP2 y 9, así como la secreción y actividad de MMP9 en la línea celular MDA-MB-231, in vitro. Observamos que la migración e invasión celular inducida por el tóxico están mediadas por c-Src, HER1 y el RHA. A su vez, la secreción y actividad de la MMP9 estimulada por el HCB depende de HER1 y del RHA, mientras que el aumento en la expresión de MMP2 depende tanto de c-Src, HER1 como del RHA. Asimismo, en un modelo de xenotrasplante con la línea celular MDA-MB-231 en ratones atímicos, demostramos que el pesticida estimula el crecimiento tumoral (0.3 y 3 mg/kg p.c.), mientras que induce la activación de c-Src, HER1, ERK1/2 y STAT5b e incrementa los niveles proteicos de MMP2 y 9 en los tumores mamarios en todas las dosis ensayadas. Por otro lado, en estudios de metástasis espontánea con tumores C4-HI en ratones BALB-c, encontramos que el HCB (0.3 y 3 mg/kg p.c.) aumenta el crecimiento de los tumores mamarios y el número de micrometástasis en hígado y pulmón. En los estudios de metástasis experimental con la línea celular LM3 en ratones BALB-c, el pesticida (3 mg/kg p.c.) incrementa el tamaño de las metástasis en pulmón. En conclusión, en el presente trabajo demostramos por primera vez, que el HCB promueve la migración e invasión celular por las vías de c-Src/HER1/STAT5b y HER1/ERK1/2, así como la expresión de MMP2 y MMP9 de manera dependiente del RHA. A su vez, observamos que el tóxico estimula el crecimiento tumoral y metástasis en pulmón e hígado en modelos experimentales de cáncer de mama. | |
| dc.format | text; pdf | |
| dc.language | Español | |
| dc.publisher | Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires | |
| dc.subject | Biología / Biomedicina | |
| dc.subject | Biología / Toxicología | |
| dc.subject | Biología / Bioquímica | |
| dc.subject | HEXACLOROBENCENO | |
| dc.subject | RHA | |
| dc.subject | C-SRC | |
| dc.subject | HER1 | |
| dc.subject | ERK1/2 | |
| dc.subject | STAT5B | |
| dc.subject | MMP2 | |
| dc.subject | MMP9 | |
| dc.subject | MDA-MB-231 | |
| dc.subject | MIGRACION | |
| dc.subject | INVASION | |
| dc.subject | METASTASIS | |
| dc.subject | CANCER DE MAMA | |
| dc.title | Acción del hexaclorobenceno en la migración, invasión y metástasis en modelos experimentales de cáncer de mama | |
| dc.title | Hexachlorobenene action on migration, invasion and metastasis in breast cancer experimental models | |
| dc.type | Tesis |