La placenta produce un amplio número de moléculas esenciales para el establecimiento y el mantenimiento del embarazo. En este contexto, la leptina presenta un papel importante en la reproducción. La leptina es una proteína de 16 kDa codificada por el gen LEP, y fue descripta originalmente como una molécula producida por el tejido adiposo involucrada en la regulación del metabolismo a nivel central. Sin embargo, se ha sugerido que esta proteína presenta otras funciones durante la gestación, particularmente en la placenta, donde se detectó su expresión y la de sus receptores. La síntesis de leptina en células trofoblásticas está modulada por diferentes agentes endógenos, pero aún no se comprende totalmente cómo se regula su expresión génica. En este trabajo, se analizó el efecto del 17β-estradiol (E2) sobre la expresión de leptina en la placenta humana utilizando dos modelos experimentales: la línea celular BeWo, derivada de coriocarcinoma, y explantos de placentas humanas a término. Se ha observado la estimulación de la expresión de leptina endógena en respuesta a E2, a través de ensayos de Western blot y qRT-PCR. Este efecto fue dosis y tiempo dependiente e involucraría a los receptores de estrógenos, ya que el antagonista ICI 182,780 inhibió la acción del E2. Además, experimentos de transfección transitoria mostraron que el tratamiento con E2 aumentó la actividad transcripcional del promotor de leptina, y la región promotora comprendida entre -1951 pb y -1847 pb sería necesaria y suficiente para observar los efectos del E2. La acción de E2 también involucraría receptores de membrana, ya que la incubación con este esteroide promovió la fosforilación de MEK, ERK 1/2 y AKT en explantos placentarios. Apoyando esta hipótesis, el análogo E-BSA, que no atraviesa la membrana plasmática, indujo la expresión de leptina en ambos modelos experimentales, y activó rápidamente las vías de señalización de las MAPKs y PI3K. Los efectos del E2 y del E-BSA fueron bloqueados por inhibidores farmacológicos de las vías MAPKs y PI3K así como también a través de la expresión de mutantes dominantes negativas de MEK, ERK 1/2 y AKT, sugiriendo que estas cascadas de señalización estarían involucradas en la regulación de la expresión de leptina. Por otro lado, se ha demostrado la presencia del receptor de estrógenos alfa (ERα) en el núcleo y en la membrana plasmática de las células BeWo. Esta proteína podría mediar los efectos genómicos y no genómicos del E2. Apoyando esta idea, la sobreexpresión de ER potenció los efectos del E2, mientras que la disminución de los niveles de ERα a través de un ARN de interferencia específico disminuyó los efectos del E2 y del E-BSA sobre la expresión de leptina. El análisis in silico del promotor de leptina mostró posibles sitios ERE y half ERE para la unión de receptores ER, además de distintas secuencias que podrían interactuar con los factores de transcripción AP-1, CREB, NFκB y Sp1. La expresión de isoformas wild type o mutantes dominantes negativas de estas proteínas mostraron una posible interacción entre ellas y los ERs, la cual podría estar implicada en la regulación de la expresión de leptina placentaria. En conclusión, este trabajo demuestra que el E2 induce la expresión de leptina en células trofoblásticas a través de acciones genómicas y no genómicas, donde participan receptores de estrógenos de membrana y nucleares, distintos factores de transcripción y diferentes vías de transducción de señales. Estos mecanismos pueden estar desregulados en distintas patologías del embarazo.