Tesis
Estudio sobre funciones específicas de proteínas MAGE-I y su relevancia en oncología
Study on specific functions of MAGE-I proteins and its relevance in oncology
Autor
Toledo, María Fernanda
Institución
Resumen
Las proteínas MAGE-I (Melanoma Antigen Gene) constituyen una de las familias multigénicas más grandes con expresión tumoral, la cual agrupa a los Mage-A, Mage-B, Mage-C. Estos genes se caracterizan por su expresión específica en tumores, por su alta conservación de secuencia (todos contienen un dominio común llamado MHD, Mage Homology Domain) y por su localización en el cromosoma X. Las primeras observaciones funcionales mostraron una correlación entre los altos niveles de expresión algunos Mage-A y la resistencia a drogas antitumorales. Así es que en los últimos años se ha investigado la potencial función de estos genes en distintos modelos. Nuestro grupo de trabajo ha aportado al estudio de los genes mage-I el mecanismo por el cual MageA2 causa la resistencia a ciertos agentes quimioterapéuticos e impide el gatillado de la senescencia inducida por PML mediante la activación de oncogenes como Ha-Ras. Estos mecanismos involucran, por un lado, la interacción de MageA2 con el oncosupresor p53 y la inhibición de su actividad transcripcional por la unión MageA2/HDAC3 (deacetilasa de histonas 3) formando el complejo inhibitorio p53/MageA2/HDAC3; y, por otro lado, une en forma directa a PML-IV (proteína de la leucemia promielocítica–3) interfiriendo en el eje PML-IV/p53. Las observaciones sobre la función y/o localización de otros MAGE-I nos llevaron a elaborar nuestra primera hipótesis: la conservación de secuencia dentro de esta familia de proteínas no implicaría necesariamente una redundancia funcional. Por otro lado, dada la relevancia de la función de p53, nos llevó a formular nuestra segunda hipótesis de trabajo: podrían existir vías intracelulares capaces de proteger a p53 de la actividad de MageA2. En la primera parte de este trabajo de Tesis caracterizamos otro miembro de la familia MAGE-I, del subgrupo B: la proteína MageB2 logrando evidenciar que la expresión de MageB2 induce proliferación en distintas líneas celulares en forma independiente de la inhibición de p53. Vinculamos la actividad de MageB2 a la regulación de factores de transcripción pro-oncogénicos como de la familia E2Fs y c-Myc. Además MageB2 se acumula en el nucléolo, aunque su distribución comprende tanto en citoplasma como en el núcleo también, dato que nos llevó a evaluar y evidenciar su asociación a los ribosomas. En la segunda parte de este trabajo de Tesis determinamos que la expresión de p14ARF (p14, Alternative Reading Frame) revierte la inhibición que MageA2 ejerce sobre p53 causando la relocalización de MageA2 del núcleo a los nucléolos en forma similar a lo que hace con Mdm2, un inhibidor de la función de p53. En conjunto, estos resultados demuestran que las proteínas MAGE-I podrían participar en el balance que existe en las células tumorales entre factores prooncogénicos y proteínas supresoras de tumor. Ciertas proteínas MAGE-I como MageA2 puede bloquear la actividad de p53, pero a su vez ser regulada por p14- ARF (en el caso que la célula tumoral la expresara). Por otro lado MageB2 colabora con el fenotipo proliferativo mediante la regulación de factores de transcripción oncogénicos como E2Fs y c-Myc.