Tesis
La disrupción específica del receptor dopaminérgico D2 en lactotropos devela un rol de la prolactina en el control de la ingesta y el metabolismo
Selective disruption of dopamine D2 receptors in pituitary lactotropes reveals a role of prolactin in metabolism and food intake regulation
Autor
Luque, Guillermina María
Institución
Resumen
La prolactina es una hormona altamente versátil secretada principalmente por los lactotropos de la hipófisis anterior. Su función en la reproducción y fertilidad ha sido muy estudiada, pero poco se sabe de su acción en la regulación del peso corporal y el metabolismo. Altos niveles de prolactina se observan durante la preñez y la lactancia, estados en los que se favorece la hiperfagia. Durante la preñez, los mecanismos normales que regulan el apetito son modificados para generar un balance energético positivo, incrementando la ingesta y los reservorios grasos para abastecer el requerimiento del feto en crecimiento, y ser utilizados posteriormente en la lactancia. Existen numerosos resultados que apoyan la hipótesis de que la prolactina posee un rol significativo en la regulación del peso corporal. Por ejemplo, el ratón deficiente del receptor de prolactina presenta peso corporal y depósitos de grasa disminuidos, la administración de prolactina estimula la ingesta de alimento, y niveles elevados de esta hormona de manera crónica (como ocurre durante la preñez) incrementan la ingesta posiblemente por la inducción de una resistencia a leptina. Sin embargo, ratones macho conteniendo hipófisis ectópicas muestran sólo un mínimo incremento en el peso corporal con un descenso en el tejido adiposo, y ratones hembra que sobreexpresan prolactina no muestran modificaciones en el peso. Por otro lado, en nuestro laboratorio hemos descripto que los ratones hembra carentes del receptor de dopamina D2 en todo su organismo (Drd2-/-) presentan una hiperprolactinemia crónica e hiperplasia hipofisaria, pero con pesos corporales y niveles de ingesta similares a los ratones salvajes. Cabe destacar, que el ratón Drd2-/- no resultaría un modelo óptimo para el estudio de los efectos de altos niveles de prolactina en el balance energético, dada la importancia fundamental de los receptores de dopamina D2 (RD2s) centrales en las adicciones y los mecanismos de recompensa relacionados al comportamiento alimenticio. La evidencia disponible sugiere que la falta de RD2s centrales en el ratón Drd2-/- podría estar activando mecanismos compensatorios para limitar finalmente la ingesta de alimento en este modelo hiperprolactinémico. Por lo tanto, nuestra hipótesis sostiene que la deleción específica de los RD2s solamente en lactotropos nos permitiría estudiar los efectos de altos niveles de prolactina en la ingesta y adiposidad, sin los efectos solapados, fisiológicos y patofisiológicos, presentes en el modelo mutante knockout global. Para ello usamos ratones carentes de los RD2s solamente en lactotropos (lacDrd2KO) generados por la tecnología Cre LoxP. Las hembras presentaron hiperprolactinemia crónica e hiperplasia hipofisaria, relacionada a un aumento en la proliferación celular y angiogénesis, resultando un modelo ideal para el estudio de prolactinomas resistentes a agonistas dopaminérgicos. Presentan, por otra parte, un eje de GH conservado. En los ratones hembra lacDrd2KO, pero no los machos, la hiperprolactinemia se asoció a un incremento en el peso corporal relacionado a mayores los niveles de ingesta. En cuanto a la regulación de la ingesta, en el hipotálamo observamos una expresión incrementada del péptido orexigénico Npy, mientras que los niveles de Pomc y Ppo no se vieron alterados (en contraste con los resultados previamente obtenidos en los ratones Drd2-/-). Determinamos a su vez, una posible resistencia a la leptina. Es decir que en este nuevo contexto, pudimos determinar un efecto orexigénico de la prolactina, mediado por una acción hipotalámica sobre la expresión del neuropéptido Npy. Se evidenció, además, un incremento significativo en los depósitos de grasa, tamaño de los adipocitos, triglicéridos y ácidos grasos no esterificados séricos, como consecuencia de una disminución en la expresión de enzimas lipolíticas en el tejido adiposo. A nivel hepático, el ratón hembra lacDrd2KO también presentó adiposidad incrementada, con aumento en los triglicéridos hepáticos, que no se relacionó a cambios en la expresión de enzimas lipogénicas/lipolíticas, pero sí al aumento de factores de transcripción que estimulan la lipogénesis mediada por glucosa. A su vez, los ratones hembra lacDrd2KO presentaron una intolerancia a la glucosa y deficiencia en la liberación de insulina, sin resistencia a la misma. Nuestros resultados revelan un rol fundamental de la prolactina en la ingesta y adiposidad e ilustran el valor de estudiar modelos transgénicos tejido específicos, para evaluar mecanismos patofisiológicos, de otra manera enmascarados en mutantes nulos o animales tratados con agentes farmacológicos.