La protección frente a M. tuberculosis requiere del establecimiento una respuesta de citoquinas Th-1, dominada por la secreción de interferón (IFN)-γ. Varias proteínas de señalización participan en la regulación de la activación de los linfocitos T, modulando los niveles y el patrón de citoquinas producidos por dichas células durante la estimulación antigénica. Así, resultados de nuestro laboratorio han demostrado que el Coestimulador Inducible (ICOS) y la Molécula Linfocitaria Activadora de Señales (SLAM) estimulan la secreción de IFN-γ mientras que la proteína asociada a SLAM (SAP), CD31 y el receptor de muerte programada (PD)-1 inhiben la respuesta Th-1 durante la respuesta inmune del hospedador frente a M. tuberculosis (M.tb). El receptor CD137 (4-1BB), un miembro de la superfamilia de receptores del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR), es otra de las moléculas de señalización que participan en la regulación de las funciones efectoras de las células T CD137, una molécula que puede expresarse de manera constitutiva o en forma inducida en varios tipos de células inmunes, puede desempeñar un rol coestimulatorio sobre las células T, uniéndose a su ligando CD137L, el cual a su vez se expresa sobre Células Presentadoras de Antígenos (CPA). Dado que CD137 y CD137L puede expresarse sostenidamente durante infecciones crónicas e inflamaciones prolongadas, nuestra hipótesis de trabajo fue que ambas moléculas podrían desempeñar un rol clave durante las respuestas inmunes innata y adaptativa en la infección persistente por M. tuberculosis. A través de cultivos in vitro, demostramos que la estimulación con M.tb de células mononucleares de sangre periférica (CMSP), tanto de pacientes con tuberculosis como de individuos sanos, incrementa la expresión de CD137 y CD137L en monocitos y células NK, y de CD137 en linfocitos T. Por otro lado, observamos que la señalización a través de la vía de CD137 disminuye los porcentajes de monocitos y células NK productoras de IFN-γ y TNF-α estimulados con M.tb, mientras que, en contraste, aumenta las funciones efectoras y la sobrevida de las células T. De esta manera, durante la respuesta temprana, el receptor CD137 inhibiría la producción de IFN-γ y TNF-α por células NK y macrófagos respectivamente. Por el contrario, durante la respuesta inmune más tardía, CD137 estimularía la producción de IFN-γ por las células T, pero continuaría inhibiendo los niveles de TNF-α secretados por los macrófagos. Dado que la señalización a través de CD137 modula de manera opuesta los niveles tardíos de IFN-γ y TNF-α, se estudió la existencia de una posible regulación cruzada entre ambas citoquinas. Así, se demostró que la presencia de IFN-γ aumenta la secreción de TNF-α por CMSP estimuladas con M.tb, mientras que esta citoquina dispara mecanismos pro- y anti-inflamatorios que regulan finamente los niveles de IFN- γ producidos por las células T en el contexto de la tuberculosis. A fin de comprender los mecanismos que regulan la señalización del receptor CD137 se desarrolló un Modelo Bayesiano Computacional (MBC). La construcción de este modelo implicó traducir en ecuaciones diferenciales los diferentes procesos inmunológicos que ocurren en el sistema experimental con el objetivo de utilizar herramientas bayesianas para extraer una mayor información de los resultados experimentales de la que se podría obtener a través de un análisis estadístico tradicional. Los resultados del MBC predicen un efecto directo del receptor CD137 sobre las células T y sugieren que la regulación de los niveles de IFN-γ producidos por estos linfocitos, se basa en un aumento de la sobrevida de los mismos, más que en la inducción de la producción de dicha citoquina. Por otro lado, el MBC muestra que el mecanismo que da cuenta del efecto de CD137 sobre el TNF-α estaría basado en una disminución de la tasa de producción de dicha citoquina por las CPA y posiblemente, en un incremento de la apoptosis de estas células. Así, el MBC demostró ser una herramienta poderosa para comprender en profundidad los mecanismos de señalización del receptor CD137 durante la respuesta inmune humana frente a M. tuberculosis. El estudio de las vías de señalización a través de receptores linfocitarios durante la tuberculosis activa podría constituir un blanco potencial para la manipulación terapéutica, lo cual impactaría en el desarrollo de potenciales tratamientos contra la enfermedad. En particular, en este trabajo se presenta evidencia que propone al receptor CD137 como un posible candidato en la terapia contra la tuberculosis humana. Sin embargo, se deben tener en cuenta algunas precauciones a la hora de manipular este receptor con fines terapéuticos, dado que los anticuerpos agonistas anti-CD137 pueden causar severas anomalías en el sistema inmune del hospedador, tomando en consideración el hecho de que la vía CD137:CD137L opera de manera diferencial en las distintas células durante la respuesta inmune y adaptativa.