Tesis
Síntese de derivados de nucleosídeos visando o desenvolvimento de novos fármacos anti-chagásicos
Autor
MEIER, Lidiane
Institución
Resumen
TCC (graduação) - Universidade Federal de Santa Catarina. Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Curso de Química. A doença de Chagas é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi e
representa um grave problema de saúde. A enzima gliceraldeído-3-fosfato
desidrogenase glicossomal (gGAPDH) de T. cruzi é uma proteína essencial ao
parasita. Estudos realizados revelaram que nucleosídeos contendo grupos
aromáticos na sua estrutura apresentam atividade inibitória elevada frente à
enzima gGAPDH.
O presente trabalho envolve a síntese de análogos de nucleosídeos e
posterior avaliação inibitória frente à enzima gGAPDH de T. cruzi. Os alvos
sintéticos são derivados de tioinosina e tioguanosina contendo grupos aromáticos
em sua estrutura, empregando metodologias simples e baratas, incluindo
modificações de grupos funcionais e química dos grupos protetores.
A preparação dos derivados de inosina foi efetuada a partir de reações de
acilação nas posições 2’, 3’ e 5’ do anel ribosídeo, usando como principal agente
acilante anidrido acético em presença de piridina, fornecendo a triacetilinosina
com rendimento de 75%. Subseqüentemente, este derivado triacetilado foi tratado
com SOCl2/DMF/CHCl3 gerando um intermediário clorado, que na presença de
tiouréia em refluxo de metanol produziu a triacetiltioinosina em duas etapas (rend.
50%). A clivagem dos grupos protetores com Et3N/MeOH/H2O forneceu a
tioinosina (rend. 95%), que servirá como precursor sintético para uma série de
derivados de tióis.
Assim, na etapa seguinte, a tioinosina foi tratada com cloreto de benzila em
NaOH, formando o derivado S-benzilado. O mesmo método foi empregado para a
S6-benzilação da tioguanosina, fornecendo os respectivos S-alquilnucleosídeos,
em rendimentos moderados (aprox. 50%). Os derivados estão em processo de
caracterização.
Os candidatos a inibidores sintetizados neste trabalho estão sendo
avaliados nos testes de inibição enzimática, visando correlacionar a atividade
inibitória observada com a estrutura molecular do inibidor, pretendendo-se obter
um grupo de inibidores potentes e aptos para desenvolvimentos subseqüentes até
tornarem-se candidatos a testes clínicos.