Dinámica de la progresión tumoral promovida por células madres cancerosas

Abstract

Las células madre cancerosas (CMCs) son críticas para el desarrollo de tumores sólidos, ya que pueden generar nuevas células madres y las demás células presentes en el tumor, siendo también más resistentes a las drogas citotóxicas. Dado que aún no se comprenden completamente los mecanismos de interacción entre las CMCs y otros tejidos, entender su comportamiento es crucial para el desarrollo de terapias efectivas, por lo que se propone en este trabajo un modelo de crecimiento tumoral en el cual se considera a los tumores como sistemas compuestos de CMCs y células cancerosas diferenciadas. El modelo se formaliza a través de un sistema de dos ecuaciones diferenciales de primer orden, no lineales y acopladas, que describen la evolución de las poblaciones celulares. Se calculan los puntos fijos del sistema y se analiza su estabilidad, obteniéndose también las trayectorias del punto representativo en el plano de fase. Nuestro modelo matemático puede aplicarse directamente al análisis de tumoresferas, modelos biológicos de células cancerosas hechos crecer in vitro a partir de una CMC. Se realizaron así ajustes del modelo a datos de dos experimentos recientes para extraer detalles de la dinámica celular de las poblaciones interactuantes, concluyéndose que la capacidad de las células madre para detectar su entorno es fundamental en el crecimiento de las tumoresferas. La competencia entre pares explica el carácter inhibitorio observado en las interacciones intraespecíficas, mientras que se mostró y explicó la cooperación interespecífica entre las CMCs y sus contrapartes diferenciadas, característica que favorece el crecimiento. El modelo también describe porqué la rigidez del sustrato tiene una profunda influencia sobre el comportamiento de las CMC e indica que sustratos más rígidos conducen a una mayor proporción de duplicaciones asimétricas. Además, se procesaron imágenes de un experimento llevado a cabo a nuestra instancia por investigadores del Laboratorio de Células Madre del IBYME para extraer información del crecimiento celular y utilizar nuestro modelo sobre dichos datos.

Cancer stem cells (CSCs) are critical for the development of solid tumors, as they can generate new stem cells and the other cells present in the tumor, and are resistant to cytotoxic drugs. The mechanisms of interaction between CSCs and other tissues are not yet fully understood. Understanding their behavior is then crucial for the development of effective therapies, which is why this work proposes a tumor growth model that considers tumors as systems composed of CSCs and differentiated cancer cells. The model is formalized through a system of two coupled, nonlinear, first-order differential equations to describe the evolution of cellular populations. The fixed points of the system are calculated and their stability is analyzed; the trajectories of the representative point in the phase plane are likewise obtained. Our mathematical model can be directly to the analysis of tumorspheres, which are biological models of cancer cells, grown in vitro out of a single CSC.The model was fitted to data from two recent experiments to extract details of the cellular dynamics of interacting populations. It was concluded that the ability of stem cells to detect their environment is crucial for the growth of tumorspheres. Pairwise competition explains the inhibitory character observed in intraspecific interactions, while the existence of interspecific cooperation between the CSCs and their differentiated counterparts, a characteristic that favors growth, was shown and explained. The model also describes why substrate stiffness has a profound influence on CSC behavior and indicates that stiffer substrates lead to a higher proportion of asymmetric duplications. In addition, images from an experiment carried out at our request by researchers at the Stem Cell Laboratory of IBYME were processed to extract information on cell growth and use our model on that data.