Diseño in silico y síntesis de un potencial inhibidor de la enzima Metalo-β-Lactamasa de Nueva Delhi-1 (NDM-1)

Abstract

Desde hace 13 años se descubrió la enzima Metalo-β-lactamasa de Nueva Delhi 1 (NDM-1), un nuevo miembro de la clase Metalo-β-lactamasa (MβL) la cual se ha catalogado como una de las principales amenazas para el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias Gram-negativas debido a que presenta la capacidad de inhibir la gran mayoría de antibióticos β-lactámicos, incluyendo los carbapenems. En un esfuerzo por desarrollar nuevos inhibidores, 140 derivados de benzimidazolil acetamidas se diseñaron por metodologías in silico calculando las afinidades de unión entre cada análogo y NDM-1 mediante AutoDock Vina y determinando los IC50 a partir de un modelo predictivo basado en redes neuronales. Se obtuvo que los análogos más prometedores son aquellos que presentan sustituciones hidroxilo y amino en posiciones para o meta sobre el anillo aromático; entre estos, el análogo 3-(5-(3-hidroxibencil)-1H-pirrol-2-il)-N-(5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)propanamida denominado como M63 fue el inhibidor más potente frente a la enzima NDM-1 debido a que presentó un IC50 teórico de 0.73 µM y una energía de afinidad de -8.5 Kcal/mol, superando en ambos criterios a las Azoliltioacetamidas existentes. Además, la energía libre de unión ΔG del complejo M63-NDM-1 se calculó mediante dinámica molecular (DM) obteniendo un valor de -9,8±1,2 Kcal/mol, correspondiente al rango obtenido con docking molecular. Asimismo, se determinó que todos los análogos presentaron un perfil de toxicidad semejante a las Azoliltioacetamidas según el software PreADMET. En una segunda etapa, se diseñó la ruta de síntesis de M63 a partir de su análisis retrosintético; para ello, se hizo reaccionar 3-clorometilfenol y 3-(1H-pirrol)propanoato de metilo en THF, para formar el compuesto a caracterizado como 3-(5-(3-hidroxibencil)-1H-Pirrol-2-il)propanoato de metilo con un rendimiento de ~90%; la segunda reacción se llevó a cabo en reflujo entre a y 6-nitro-2-amina-benzo[d]imidazol y se obtuvo un sólido rojizo como crudo de reacción. En este trabajo se realizó una aproximación de la síntesis de un inhibidor de la enzima NDM-1 diseñado mediante metodologías in silico como posible agente coadyuvante para el tratamiento de infecciones por bacterias Gramnegativas resistentes a los β-lactámicos.