Emergence of Resistance to Ceftazidime-Avibactam in a Pseudomonas aeruginosa Isolate Producing Derepressed blaPDC in a Hollow-Fiber Infection Model

Abstract

La ceftazidima (CAZ)-avibactam (AVI) es una combinación de β-lactámico/inhibidor de la β-lactamasa con actividad frente a las β-lactamasas de tipo A y C. Se ha observado la aparición de resistencias por múltiples mecanismos. Se ha observado la aparición de resistencia, con múltiples mecanismos que la explican. Realizamos cuatro experimentos en el modelo dinámico de infección de fibra hueca, delineando la relación entre la exposición al fármaco y tanto la tasa de muerte bacteriana como la aparición de resistencia por todos los mecanismos. El aislado de Pseudomonas aeruginosa tenía CMI de 1,0 mg/litro (CAZ) y 4 mg/litro (AVI). Demostramos que el tiempo a ≥4,0 mg/litro de AVI estaba vinculado a la tasa de eliminación bacteriana. El vínculo con la aparición/supresión de la resistencia fue más complejo. En un experimento en el que la administración de CAZ y AVI fue intermitente y continua, respectivamente, y en el que AVI se administró en pasos unitarios de 1 a 8 mg/litro, AVI hasta 3 mg/litro permitió la aparición de resistencia, mientras que valores superiores no lo hicieron. El valor umbral fue de 3,72 mg/litro como infusión continua para contrarrestar la resistencia (área de AVI bajo la curva concentración-tiempo [AUC] de 89,3 mg - h/litro). El mecanismo implicaba una deleción de 7 aminoácidos en la región del bucle Ω de la β-lactamasa cefalosporinasa derivada de Pseudomonas (PDC). Otros experimentos en los que se administraron CAZ y AVI de forma intermitente con regímenes por encima y por debajo del AUC de 89,3 mg - h/litro dieron lugar a resistencia en los grupos de menor exposición. No se identificaron mutantes de deleción. Por último, en un experimento en el que se realizaron exposiciones emparejadas como infusiones continuas e intermitentes, el valor inferior de 25 mg - h/litro por ambos perfiles permitió la selección de mutantes de deleción. De los cinco casos en los que se recuperaron estos mutantes, cuatro tenían un perfil de infusión continua. Tanto la administración de infusiones continuas como las bajas exposiciones AVI AUC desempeñan un papel en la selección de esta mutación.