Síntesis y evaluación de citotoxicidad de un inhibidor de la agregación del péptido β-amiloide a partir de antiinflamatorios no esteroideos (AINES) como posible candidato para el tratamiento del Alzheimer en periodo latente

Abstract

Se estima que actualmente la demencia afecta a 50 millones de personas a nivel mundial y se prevé que para el 2050 alcance los 152 millones; la OMS indica que el Alzheimer es la forma más común de demencia, ya que abarca un 60 70% de los casos. La patología de Alzheimer se caracteriza por la hiperfosforilación de la proteína Tau, sobreproducción de proteína β-amiloide y neuroinflamación en el córtex frontal; sin embargo, se considera de etiología desconocida. Ahora bien, recientes investigaciones han descrito los beneficios de las modificaciones estructurales de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) para dirigirlos hacia el péptido β-amiloide y de tal forma evitar la producción de placas seniles. No obstante, no se ha evaluado la actividad en período de latencia en donde se pueden disminuir los síntomas e incluso detener el ciclo de etiología desconocida. Siendo así, se diseñaron 20 inhibidores de la agregación del péptido β- amiloide a partir de AINEs, mediante cribado virtual basado en ligando y estructura para el tratamiento de Alzheimer en período latente; adicionalmente, se realizó la síntesis de dos análogos diseñados que demostraron valores menores de IC50 (1.57 μM) y energías de interacción más negativas (-6,43 Kcal/mol y -6,67 Kcal/mol para C_1 y C_2, respectivamente) frente a los AINEs comerciales; de este modo, los análogos fueron obtenidos con un rendimiento de 47.2% para C_1 y 54.9% para C_2. Finalmente, se evaluó la citotoxicidad de los dos análogos en células L929, con lo cual se evidenció una nula citotoxicidad, ya que en ambos casos la viabilidad celular presentó un valor del 100%.