Perfil de expressão diferencial de miR-34a em Glioblastoma Multiforme

Abstract

Os tumores do Sistema Nervoso Central (SNC), embora considerados raros, contribuem de forma significativa para a morbidade e mortalidade mundial. Dentre os tumores do SNC, o glioblastoma multiforme (GBM) apresenta o pior prognóstico, com altas taxas de proliferação, invasão e difícil excisão cirúrgica completa. Atualmente, os microRNAs (miRNAs) têm sido considerados importantes na gênese e progressão do câncer, uma vez que participam da regulação de diversos processos biológicos como o controle da proliferação, diferenciação celular e apoptose. O miR-34a é ativado por TP53 e atua no controle pós transcricional da expressão de genes envolvidos na proliferação celular. A sub-expressão do miR-34a já foi associada à progressão do câncer em vários tipos celulares. Esse microRNA pode ser silenciado tanto por mutações no TP53 ou deleção da região cromossômica 1p36 quanto por metilação na sua região promotora. Nesse contexto, esse estudo teve como objetivos definir o perfil de metilação da região promotora e a expressão relativa do miR-34a em amostras de glioblastoma multiforme, quando comparados com o tecido glial normal. A maioria dos casos (82.5%) exibiu subexpressão de miR-34a, contudo, poucos casos apresentaram metilação na região promotora da transcrição. 32 Concluímos que a metilação, em nosso estudo, parece não ser o principal mecanismo envolvido no silenciamento do miR-34a, mas sua significante sub-expressão sugere que esse microRNA representa ser um importante supressor tumoral, como potencial biomarcador no diagnóstico e prognóstico, além do potencial uso adjuvante como molécula terapêutica em GBM.

Tumors of the Central Nervous System (CNS), although considered rare, contribute significantly to global morbidity and mortality. Among CNS tumors, glioblastoma multiforme (GBM) has the worst prognosis, with high rates of proliferation, invasion and difficult complete surgical excision. Currently, microRNAs (miRNAs) have been considered important in the genesis and progression of cancer, since they participate in the regulation of several biological processes such as the control of proliferation, cell differentiation and apoptosis. MiR-34a is activated by TP53 and acts in the post transcriptional control of the expression of genes involved in cell proliferation. The under-expression of miR-34a has already been associated with cancer progression in several cell types. This microRNA can be silenced either by mutations in TP53 or deletion of the chromosomal region 1p36 or by methylation in its promoter region. In this context, this study aimed to define the methylation profile of the promoter region and the relative expression of miR-34a in samples of glioblastoma multiforme, when compared with normal glial tissue. Most of the cases (82.5%) exhibited underexpression of miR-34a, however, few cases presented methylation in the transcription-promoting region. 32 We conclude that methylation, in our study, does not seem to be the main mechanism involved in the silencing of miR-34a, but its significant under-expression suggests that this microRNA represents an important tumor suppressor, as a potential biomarker in diagnosis and prognosis, in addition to potential adjuvant use as a therapeutic molecule in GBM.