Coexpresión de los receptores de la familia de ERBB y DDR1 en la glándula mamaria tumoral. Un metaanálisis bioinformático

Abstract

El receptor tirosina-quinasa con dominio de discoidina 1 (DDR1) es un receptor transmembrana de unión a colágeno cuya función en la fisiología tumoral del cáncer de mama genera controversias, ya que se ha visto que puede inducir la unión célula-celular mediada por cadherinas e integrinas, y a su vez promueve la migración celular mediante la expresión de metaloproteasas. Por otro lado, el protoncogen ERBB2, que codifica para la proteína HER2, es un factor protagónico en el cáncer de mama ya que se encuentra sobreexpresado en el 30% de los casos clínicos y se lo asocia a un fenotipo muy agresivo. Si bien se sabe que estos genes interactúan físicamente en células tumorales, la relevancia fisiológica de este fenómeno no está del todo descripta. Por este motivo, este trabajo se enfocó en estudiar la correlación de la expresión entre estos genes en distintos tipos tumorales de cáncer de mama desde un enfoque ómico. Se realizó un metaanálisis bioinformático utilizando los niveles de expresión obtenidos de 24 estudios trancriptómicos que analizaron 1839 muestras de tejido mamario normal y tumoral que se encontraban reportados en la base de datos Gene Expression Omnibus (GEO). Se encontró que la expresión de este par de genes no muestra correlación en el tejido mamario normal ni en el tejido mamario tumoral que presenta sobreexpresión de ERBB2. En los tumores mamarios no metastásicos la correlación de la expresión de estos genes fue baja y heterogénea, es decir que existe mucha variabilidad entre los estudios transcriptómicos. En cambio, en el tejido mamario tumoral metastásico la coexpresión de este par de genes resultó significativa, dado que se encontró que a mayor expresión de ERBB2, la expresión de DDR1 aumenta. También se estudió el tejido mamario tumoral en base a la clasificación molecular de los perfiles de expresión y se encontró que las muestras de los subtipos Apocrino, Luminal A y Basal son muy heterogéneos en cuanto a la correlación de la expresión entre este par de genes. No así el subtipo Luminal B que, además de presentar mayor homogeneidad entre estudios, presenta una correlación de la expresión significativa entre ERBB2 y DDR1. Adicionalmente, se encontró que dentro del subtipo Luminal B la correlación es mayor en tumores metastásicos. En conclusión, la interacción de estos genes podría contribuir a la activación de la migración celular y la metástasis, como fue reportada por otros, en aquellos tumores que no presenten una expresión elevada de ERBB2. El análisis de la correlación de la expresión entre estos dos genes podría usarse como un marcador adicional de prognosis en aquellos tumores no-HER2 positivo y además para la generación de nuevas alternativas terapéuticas que tengan como diana esta novedosa vía de activación de ERBB2.