Diseño y desarrollo de nuevos sistemas binarios sólidos de ingredientes farmacéuticos activos. Optimización de su actividad terapéutica

Abstract

Se planteó como objetivo del presente trabajo de tesis la producción de nuevos sistemas binarios sólidos de cloranfenicol y glibenclamida mediante la combinación con aminoácidos, a fin de optimizar las propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas de estos principios activos. El análisis fisicoquímico se realizó mediante espectroscopía de infrarrojo con transformada de Fourier, difracción de rayos X de polvos, resonancia magnética nuclear de estado sólido, análisis térmico, microscopía de barrido electrónico y medición del ángulo de contacto. Además, se evaluó el comportamiento de disolución, la estabilidad y, en el caso de cloranfenicol, la actividad antimicrobiana y generación de especies reactivas de oxígeno. Cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro utilizado para el tratamiento de infecciones oftálmicas debido a que su administración por vía oral se ha relacionado con problemas de toxicidad. Este principio activo se ha combinado con arginina, cisteína, glicina y leucina mediante liofilización. El comportamiento de disolución ha sido mejorado en todos los sistemas binarios debido a la reducción en el tamaño de partícula y cambio de hábito cristalino, factores que permitieron un incremento en la superficie expuesta del sólido. Por otro lado, la actividad microbiológica permaneció constante luego de obtenidas las combinaciones y el estrés oxidativo se redujo significativamente, ofreciendo así una nueva perspectiva en el uso de este antibiótico.En el caso de glibenclamida, un fármaco hipoglucemiante utilizado por vía oral que presenta una pobre solubilidad acuosa, se ha combinado con arginina y serina mediante molienda asistida con solvente. Ambos sistemas han permitido mejorar el perfil de disolución del fármaco y demostraron ser estables en el tiempo. En la combinación con serina la mejora ha sido asociada a la reducción en el tamaño de partícula. Por otro lado, en el sistema sólido obtenido con arginina, además de la reducción del tamaño, se logró mejorar el grado de humectación del sólido y se demostró la existencia de interacciones entre los componentes, factores que en diferente medida contribuyeron al aumento en la velocidad de disolución del fármaco.

The objective of this thesis has been the production of new solid binary systems of chloramphenicol and glibenclamide through their combination with amino acids, with the purposeof optimizing the physicochemical and biopharmaceutical properties of these drugs. The physicochemical analysis were performedby Fourier-transform infrared spectroscopy,X-raypowder diffraction, solid-state nuclear magnetic resonance, thermalanalysis, scanning electronmicroscopy studies and contact angle measurements. In addition, dissolution performance, stability and, in the chloramphenicol case, antimicrobial activity and generation of reactive oxygen species were evaluated. Chloramphenicol is a broad spectrum antibiotic used in treatments of ophthalmic infections because its oral administration has been related to toxicity problems. It has been combined with arginine, cysteine, glycine, andleucine by lyophilization. The dissolution behavior has beenimprovedin all the solid combinations due to the reductionof the particle sizeand change of habit crystal, factors that allowed an increasein the exposed surface of the solid. On the other hand, microbiological activity remained constant after combinations were obtained and oxidative stress was significantly reduced, offering a new perspective on the use of this antibiotic. In the glibenclamide case, a hypoglycemic drug used orally that has poor aqueous solubility, has been combined with arginine and serine by solvent-assisted grinding. Both combinations had allowed to improve the dissolution profile of the drug and proved to be stable over time. In the serine combination, the increment has been associated with the reduction in the particle size. Besides, in the solid system obtained with arginine, in addition to the reduction in the particle size, the degree of wetting of the solid has been improved and the existence of an interaction between the components was demonstrated. These factors contributed to the increase in the speed of dissolution of glibenclamide in a different degree.