Nanodispositivos magnéticos y termosensibles : síntesis, estudios de sus propiedades físico-químicas y potencial aplicación en nanomedicina

Abstract

Resumen: La nanomedicina busca superar nuevos desafíos y problemas que enfrenta la medicina convencional como la toxicidad sistémica y efectos adversos de los agentes anticancerígenos disponibles en la actualidad. Ambas disciplinas son responsables del diagnóstico, tratamiento, prevención de enfermedades, y del alivio del paciente mejorando su calidad de vida. En las terapias convencionales, las moléculas de fármacos simplemente se difunden y distribuyen libremente en todo el cuerpo causando así, efectos secundarios indeseables y limitando el uso de la dosis máxima para un tratamiento eficaz. Con el fin poder superar las limitaciones asociadas con las formulaciones convencionales de fármacos, surge el concepto y la implementación de nanodispositivos y nanotransportadores. Estos tienen el potencial de modular tanto los perfiles farmacocinéticos como farmacodinámicos de los medicamentos mejorando de esta manera su índice terapéutico. Consecuentemente, su incorporación en nanodispositivos puede incrementar su estabilidad in vivo, extender su tiempo de circulación sanguínea y permitir la liberación controlada de los mismos en un sitio determinado. En este contexto, se ubica el presente trabajo de Tesis Doctoral titulado: “NANODISPOSITIVOS MAGNÉTICOS Y TERMOSENSIBLES: síntesis, estudios de sus propiedades físico-químicas y potencial aplicación en nanomedicina”. Este trabajo tiene como objetivo principal el diseño racional de nanodispositivos híbridos, formados con nanopartículas magnéticas de óxido de hierro y un polímero termosensible, mediante el empleo de una metodología de síntesis novedosa como es la síntesis asistida por ultrasonicación. En la tesis doctoral se describe la síntesis de distintos nanodispositivos con el fin de obtener dos morfologías diferentes: nanogeles híbridos, en los que las nanopartículas magnéticas(MNPs) están unidas químicamente a una red tridimensional polimérica y del tipo corebrush, siendo el corazón la MNP con cadenas poliméricas unidas covalentemente a su superficie. El objetivo de este estudio es la obtención de nanogeles híbridos y nanopartículas magnéticas core-brush para su potencial aplicación en nanomedicina. Para ello, se desarrolló una nueva metodología de síntesis de distintos sistemas empleando ultrasonicación. Consecuentemente, se demostró el potencial que presenta esta metodología como herramienta de síntesis no sólo de nanogeles y nanopartículas core-brush sino también, para la modificación superficial de nanopartículas con diferentes agentes silano. En una primera etapa, en el estudio de los nanogeles, se evaluó la síntesis de nanogeles termosensibles mediante polimerización radicalaria no controlada; para poder luego, estudiar la incorporación de nanopartículas magnéticas de manera covalente a los fines de obtener nanogeles magnéticos y termosensibles. Los mismos presentaron alta estabilidad coloidal en el tiempo, comportamiento termosensible que puede ser controlado a partir de las condiciones de síntesis, propiedades superparamagnéticas y respuesta a irradiación de infrarrojo cercano (NIR) enfatizando su potencial uso para el tratamiento por hipertermia, así como tiempos de relajación similares a los agentes comerciales utilizados en la actualidad en resonancia magnética de imágenes. Por otro lado, se estudió la síntesis de nanogeles magnéticos y termosensibles mediante química click y nanoprecipitación asistida por ultrasonicación obteniendo resultados prometedores similares a los expuestos para los nanogeles magnéticos sintetizados vía polimerización radicalaria. Además, se evaluó la potencial aplicación de los mismos en el campo de la nanomedicina. Se demostró la factibilidad del empleo de estos sistemas tanto para liberación controlada de fármacos, así como también para la captura de células circulantes de metástasis. En una segunda etapa, se estudió la síntesis de nanopartículas magnéticas tipo corebrush mediante polimerización radicalaria por transferencia atómica (ATRP) y mediante química click. Aquellas nanopartículas sintetizadas mediante esta última técnica demostraron tener potencial aplicación en el campo de la liberación controlada de fármacos. La Tesis ha sido organizada en cinco secciones. La primera consta de la introducción y los objetivos generales. En ésta se desarrollan conceptos relacionados a la temática abordada ofreciendo una revisión de los principales antecedentes para luego plantear la motivación y los objetivos de este trabajo. En la segunda sección, Materiales y Métodos, se encuentra detallado el desarrollo experimental utilizado para este trabajo de tesis. La tercera y cuarta sección presentan el estudio de cada uno de los sistemas desarrollados. Finalmente, la quinta parte contiene las consideraciones finales de este trabajo. A su vez, cada una de dichas secciones está dividida en capítulos, con su introducción, objetivos específicos, desarrollo y conclusiones. El desarrollo de esta Tesis de Doctorado fue posible debido a la colaboración y al trabajo conjunto de investigadores de distintas áreas. Este estudio se destacó por su carácter multi e interdisciplinario y por ser uno de los primeros antecedentes en el Laboratorio de Materiales Poliméricos (LaMaP) en la investigación de nanomateriales mediante la síntesis asistida por ultrasonicación y la síntesis de nanogeles híbridos termosensibles.

Abstract: One of the main goals of nanomedicine is to overcome the challenges and problems that conventional medicine presents. Both disciplines comprise the diagnosis, treatment and prevention of diseases, as well as the patient relief improving their life quality. In conventional therapies, drug molecules simply diffuse and distribute freely throughout the body thus causing undesirable side effects and limiting the use of the dose required for effective treatment. In order to overcome the pharmacokinetic limitations associated with conventional drug formulations, concepts such as nanodevices and nanocarriers emerged. These systems have the potential to modulate both pharmacokinetic and pharmacodynamic drug profiles thus improving their therapeutic index. Therefore, incorporation of drugs into nanodevices may increase their stability in vivo, extend their blood circulation time and allow controlled release of the drug at a given site. In this context, the present PhD thesis entitled: ‘MAGNETIC AND THERMORESPONSIVE NANODEVICES: Synthesis, studies of their physicochemical properties and potential applications in nanomedicine’ was carried out. This work had as main objective the rational design of hybrid nanodevices, formed by iron oxide magnetic nanoparticles and a thermoresponsive polymer using a novel ultrasound assisted synthetic methodology. This thesis describes the synthesis of different nanodevices with two different morphologies: hybrid nanogels, in which MNPs are chemically linked to a three-dimensional polymer network and core-brush nanoparticles, in which the MNP is the core and polymer chains are attached to their surface by covalent bonds. The main goal of this study was to obtain hybrid nanogels and core-brush magnetic nanoparticles for their potential application in nanomedicine. For this purpose, a new synthetic methodology of different systems was developed using ultrasonication. The methodology established was a key tool of great importance for this work, since it allows the synthesis of not only nanogels and core-brush nanoparticles but also nanoparticles surface modification with different silane agents. In a first stage, nanogels synthesis was studied. To begin with, ultrasound assisted synthesis of thermoresponsive nanogeles was evaluated using free radical polymerization; then we studied the covalent incorporation of magnetic nanoparticles to obtain magnetic and thermoresponsive nanogels. These systems showed high colloidal stability over time, thermoresponsive behavior that can be controlled with the conditions of synthesis, and superparamagnetic properties and response to near-infrared irradiation (NIR) which emphasize their potential use in hyperthermia treatment. Furthermore, nanogels presented relaxation times similar to the commercial magnetic agents for magnetic resonance imaging allowing their use in diagnosis. Afterwards, we studied ultrasound assisted synthesis of magnetic and thermoresponsive nanogels obtained by click chemistry and nanoprecipitation. We obtained promising results like those presented for magnetic nanogels synthesized via radical polymerization. In addition, the potential application of nanomedicine in the field of nanomedicine was evaluated. Potential use of these nanogels was demonstrated for both controlled release of drugs as well as capture of circulating metastatic cells. In a second stage, the synthesis of magnetic core-brush nanoparticles was studied. We analyzed different synthetic methodologies such as atomic transfer radical polymerization (ATRP) and click chemistry. Those nanoparticles synthesized by this last methodology showed a potential application in the field of controlled drug release. This Thesis has been organized in five sections. The first part consists of the introduction and general objective, developing the concepts related to the topic addressed and the state of art in this field, following by problem statement and motivation of the research. In Part 2, Materials and Methods, the experimental development used for this thesis work is detailed. Then parts 3 and 4 describe all studied systems. Finally, Part 5 presents the final conclusions of this work. Besides, each of these sections is divided into chapters, with their introduction and specific objectives, discussion and conclusions. The accomplishment of this doctoral thesis has been possible due to the collaboration and joint work between researchers from different areas. The development of this Thesis stands out for its multi and interdisciplinary nature and for being one of the first antecedents in the Laboratory of Polymeric Materials (LaMaP) in the study of nanomaterials through the ultrasound assisted synthesis of hybrids materials.