Virtual Screening de compostos em estudos clínicos em humanos para possível atividade em catepsina B1 de Schistosoma mansoni

Abstract

A esquistossomose é uma zoonose negligenciada causada por helmintos do gênero Schistosoma spp que coloca em risco 800 milhões de pessoas globalmente. Atualmente, o tratamento da doença conta apenas com apenas um fármaco, o praziquantel, e já há relatos de resistência em estudos in vitro e in vivo. Considerando o baixo investimento em busca de novos tratamentos para esquistossomose, o virtual screening (VS) é uma metodologia vantajosa para encontrar alternativas terapêuticas para essa doença, pois permite a triagem de bibliotecas de compostos selecionando ligantes com maior potencial de interação com um alvo molecular. A catepsina B1 do Schistosoma mansoni (SmCB1) se mostrou um alvo molecular interessante para novas alternativas terapêuticas. Essa cisteíno-protease, presente no estômago do helminto, está ligada ao processo de digestão de nutrientes e ao desenvolvimento do parasita e a sua inibição, demonstrada em modelos murinos de infecção, levou a cura parasitológica, entretanto pesquisas relacionadas a inibidores ainda são escassas. A elucidação do farmacóforo da SmCB1 foi feita por Cogo R M (2021) mapeando as interações entre o inibidor WRR-286, sintetizado por Jílková et al. (2011) e a estrutura cristalográfica da enzima (PDB ID: 5OGR). Structure-Based Virtual Screening (SBVS) em uma biblioteca de fármacos em estudos clínicos, tendo como alvo macromolecular a SmCB1, utilizando três modelos farmacofóricos obtidos por Cogo R M (2021) e as moléculas encontradas na triagem virtual foram analisadas com base em suas propriedades físico-químicas e na sua viabilidade para utilização nessa nova função. Dentre as moléculas encontradas, destacaram-se o barasertib, que apareceu como resultado em dois dos farmacóforos, e a flavina mononucleotídeo (FMN), que apareceu como resultado em todos os modelos. O FMN é um cofator de desidrogenases, oxidases e redutases, obtido através da fosforilação da vitamina B2 (riboflavina), que por sua vez, já foi avaliada em ensaios in vitro contra vermes adultos de S. mansoni, sendo capaz de levar os parasitos à morte.

Schistosomiasis is a neglected zoonosis caused by the helminths Schistosoma spp, which puts around 800 million people at risk globally. Currently, the treatment of this disease is based on a single drug, praziquantel, but resistance has already been observed in studies in vivo and in vitro. Considering the low investments in the search of new treatments for schistosomiasis, the virtual screening (VS) is a useful methodology to find therapeutic alternatives for the disease because it allows the triage of compounds libraries selecting the ligands with most potential to interact with the macromolecular target. The Schistosoma mansoni’s cathepsin B1 (SmCB1) is an interesting molecular target for new therapeutic alternatives. This cysteineprotease present on the helminth stomach is related to nutrients digestion process and to the parasite development, in addition, its inhibition demonstrated in murine infection model, leads to the parasitological cure, but researches related to inhibitors are still scarce. the elucidation of the SmCB1 pharmacophore model was made by Cogo R M (2021) mapping the interactions between the inhibitor WRR286, synthetized by Jílková et al. (2011), and the crystallographic structure of the enzyme (PDB ID: 5OGR). In this work, it was performed a StructureBased Virtual Screening (SBVS) in a library of drugs in clinical studies in men, having as macromolecular target the SmCB1, using the pharmacophore models obtained by Cogo R M (2021). The molecules found in the triage were analyzed based on their physicochemical properties and on their viability to be used in this new function. Among the found molecules, stood out barasertib, that appeared in two of the three pharmacophores, and flavin mononucleotide (FMN), that appeared in all models. The FMN is a dehydrogenases, oxidases and reductase cofactor, obtained through vitamin B2 (riboflavin) phosphorylation, the riboflavin, in its turn,had already been evaluated in studies in vitro against adults worms of S. mansoni, being able to kill the parasites.