Avaliação experimental do potencial antidiscinético do topiramato por meio de modelos animais

Abstract

A discinesia tardia é considerada não apenas o mais importante efeito colateral decorrente da administração prolongada de fármacos antipsicóticos, como a principal desordem iatrogênica do movimento. Caracterizada por hipercinesias buco-linguo-mastigatórias, a discinesia tardia tem como principais fatores de risco o envelhecimento e o gênero feminino. Todavia, muitas das conclusões obtidas até o momento com relação ao gênero feminino são contraditórias. Paralelamente, nosso grupo de pesquisa demonstrou que a manifestação da discinesia oral induzida por reserpina em roedores (um modelo animal de discinesia tardia) pode ser inibida por drogas GABAérgicas como o ácido valpróico, o agonista GABAa THIP (tetraidroisoxazolopiridina), o agonista GABAb baclofen e o anticonvulsivante topiramato, fortalecendo a participação da hipofunção GABAérgica na fisiopatologia da discinesia tardia. A presente tese teve o objetivo de estender a caracterização das propriedades antidiscinéticas do agente anticonvulsivante topiramato, verificando seus efeitos na expressão e no desenvolvimento da discinesia oral induzida em camundongos machos e fêmeas pelos agentes farmacológicos reserpina e haloperidol ou pelo envelhecimento. Demonstramos que o topiramato aboliu a expressão (mas não a indução) das discinesias orais em todos os modelos utilizados tanto em camundongos machos como em camundongos fêmeas adultos. Além disso, camundongos machos adultos apresentaram maior sensibilidade do que camundongos fêmeas ao efeito antidiscinético do topiramato sobre a expressão dos movimentos mandibulares induzidos por reserpina ou por haloperidol, enquanto camundongos velhos parecem ser mais sensíveis ao efeito antidiscinético do topiramato do que adultos jovens do mesmo gênero. Por fim, o tratamento repetido com topiramato promoveu tolerância ao seu efeito antidiscinético em camundongos machos, mas não em camundongos fêmeas adultos. Os resultados obtidos reforçam o envolvimento da transmissão GABAérgica especialmente na expressão das discinesias orofaciais. Além disso, verificamos importantes diferenças entre machos e fêmeas e entre adultos jovens e velhos quanto à sensibilidade ao efeito antidiscinético do topiramato. Clinicamente, os resultados indicam o potencial uso terapêutico do topiramato no tratamento de discinesias orofaciais.