Síndrome de Marfan com um rearranjo cromossômico complexo incluindo a deleção do gene FBN1

Abstract

A sindrome de Marfan (SMF) e uma doenca autossomica dominante do tecido conjuntivo com manifestacoes clinicas nos sistemas esqueletico, ocular e cardiovascular. Na maioria dos casos a SMF e causada por mutacoes no gene fibrilina-1 (FBN1), mapeado no cromossomo 15q21.1. Ate o momento, mais de 600 mutacoes tem sido publicadas, incluindo mutacoes de sentido trocado (a mais prevalente), sem sentido, de emenda e que altera a matriz de leitura. Apenas cinco trabalhos com delecoes, incluindo o gene FBN1, detectadas pela citogenetica molecular sao encontrados na literatura. Recentemente, 10 casos com delecao no gene FBN1 foram relatados, da analise de 300 pacientes com caracteristicas da SMF ou fenotipo por MLPA, sendo que cinco participantes sao da mesma familia. Todos os pacientes estudados, com a delecao do gene FBN1, apresentam um fenotipo grave para a SMF. Esses achados reforcam a hipotese que a haploinsufiCiência verdadeira pode ser responsavel pelo fenotipo classico da sindrome de Marfan. As alteracoes cromossomicas na sindrome de Marfan, como as delecoes intersticiais, envolvendo a banda 15q21.1 sao raras. Nao encontramos na literatura pacientes com SMF e rearranjo cromossomico complexo (CCR). Relatamos uma garota de 12 anos com fenotipo marfanoide: sinal do polegar e do punho, escoliose, hiperelasticidade das juncoes, palato alto, dismorfismos e insufiCiência mitral com valva distrofica. Ela cumpre os criterios de Ghent para a sindrome de Marfan e tambem; apresenta craniostenose, hipotiroidismo e defiCiência intelectual. Objetivos: Avaliacao clinica, citogenetica e molecular em uma paciente com fenotipo marfanoide atipico. Metodologia: Estudo citogenetico por bandamento G. Analise do genoma por array utilizando a plataforma Cytogenetics Whole-Genome 2.7M Array (Affymetrix®). Analise por hibridacao in situ fluorescente (FISH) com sondas para pintura cromossomica e sondas de cromossomos artificiais de bacterias (BACs) para definicao dos pontos de quebra e constituicao do rearranjo cromossomico. Resultados: O estudo citogenetico revelou uma translocacao balanceada de novo, envolvendo os cromossomos 6, 12 e 15 com pontos de quebra, aparentemente, em 6q22, 12q24 e 15q21. O estudo molecular por array mostrou uma delecao de, aproximadamente, 1.9 Mb (45,466,733-47,335,104) na regiao 15q21.1, incluindo o gene FBN1. Os estudos com FISH revelaram um rearranjo cromossomico mais complexo, incluindo oito pontos de quebra, como segue: 46,XX,t(6;12;15)6pter→6q14:15q15.1→15q21.1:15q21.1→15q22.3:6q14→ 6q21:12q24.1→12qter;12pter→12q24.1:6q21→6q22.2:15q22.3→15qter; 15pter→15q15.1:6q22.2→6qter)dn.a rr 15q21.1(45,466,733-47,335,104)×1. Conclusoes: Este e o primeiro trabalho de SMF com um rearranjo cromossomico complexo, incluindo a delecao de gene FBN1 e genes contiguos. As manifestacoes classicas da sindrome de Marfan nesta paciente revelam que a haploinsufiCiência do gene FBN1 e a causa da SMF