Avaliação dos episódios de rejeição aguda tardia e sua influência na sobrevida em longo prazo de transplantados renais

Abstract

Objetivo: A rejeição aguda é considerada o principal fator de risco para o desenvolvimento de rejeição crônica, a principal causa de perda de enxerto renal em longo prazo. Esse estudo descreve a incidência e as características clínicas e histológicas dos episódios tardios de rejeição aguda (RAT). Métodos: Foram avaliados retrospectivamente 5758 transplantes renais realizados entre 1998 e 2008. Foi definido como RAT todo episódio de rejeição aguda confirmado por biópsia que ocorreu 90 dias após o transplante. A população foi analisada quanto ao tempo de seguimento, características demográficas, regime imunossupressor e registros de não-adesão ao tratamento (NA). As sobrevidas cumulativas livre de RAT, do paciente e do enxerto foram obtidas pelo método de Kaplan-Meier e as comparações realizadas pelo teste Log-rank. Todos os episódios de RAT foram caracterizados quanto ao tempo de ocorrência, imunossupressão utilizada no momento da RAT, severidade clínica, classificação histológica segundo critérios de Banff 1997, tratamento empregado e resposta terapêutica. As biópsias não foram avaliadas quanto à presença de C4d, excluindo a possibilidade de diagnóstico definitivo de rejeição humoral. Análise de regressão de Cox foi utilizada para identificar a magnitude da influência dos fatores de risco sobre as sobrevidas do paciente e do enxerto. Resultados: Foram identificados 285 pacientes com RAT sendo que 215 (75%) apresentaram um episódio, 57 (20%) dois e 13 (5%) três episódios de RAT, totalizando 355 episódios de RAT comprovados por biópsia. Desses, 11% também apresentaram um episódio de rejeição aguda nos primeiros três meses após o transplante renal. O tempo médio de acompanhamento da população foi de 56,4±32,4 meses. A sobrevida livre de RAT foi de 97,4% em 1 ano e de 93,7% em 5 anos. A sobrevida do paciente foi de 99% e 94%, do enxerto foi de 96% e 63% e do enxerto com óbito censorado foi de 96% e 65%, com 1 e 5 anos de seguimento, respectivamente. Em 50 pacientes (18%) foram observados critérios de não-adesão na avaliação dos registros médicos. Os pacientes com RAT eram em média mais jovens (34,4±16 versus 39,1±14,1 anos, p=0,00) e com maior número de incompatibilidades HLA (2,8±1,6 versus 2,4±1,7, p=0,01) do que a população que não apresentou RAT. A primeira RAT ocorreu em média 25,8±24,1 meses após o transplante. A média da creatinina dos pacientes foi de 1,7 ±0,7 mg/dL antes da RAT, aumentando em média 104%±171 no momento da rejeição e reduzindo para 3,2±2,3 mg/dL após o tratamento. O tratamento em 95% dos casos foi com metilprednisolona. Na avaliação histológica, em 90% das RAT houve envolvimento apenas do compartimento túbulo-intersticial (28% Borderline, 36% RAC IA, 26% RAC IB).A segunda RAT ocorreu em média 13,4±13,4 meses após a primeira. A média da creatinina antes do episódio de rejeição foi de 2,1±0,8 mg/dL, aumentando 80%±152 e reduzindo para 4,1±3,7 mg/dL após o tratamento, que em 89% dos casos foi com metilprednisolona. Em 89% das biópsias houve envolvimento apenas do compartimento túbulo-intersticial (24% Borderline, 41% RAC IA, 24% RAC IB). O terceiro episódio de RAT ocorreu em média 4,6±3,7 meses após o segundo episódio. A média da creatinina antes do episódio de rejeição foi de 2,5±1,1 mg/dL aumentando 82%±127 e reduzindo para 5,2±3,6 mg/dL após tratamento com metilprednisolona. Em 96% dos casos houve envolvimento apenas do compartimento túbulo-intersticial (8% Borderline, 46% RAC IA, 22% RAC IB). Antes dos episódios de RAT as médias das doses e das concentrações sanguíneas dos imunossupressores estavam dentro das faixas terapêuticas preconizadas. A proporção de pacientes recebendo tacrolimo, prednisona e micofenolato aumentou após os repetidos episódios de RAT (16%, 40% e 54%, respectivamente). Foi observada uma relação inversa entre a função renal antes do episódio de RAT e o grau de disfunção renal causado pela RAT independentemente do grau de severidade da classificação histológica. Foi observado um aumento progressivo na proporção de pacientes com biópsias evidenciando critérios histológicos de cronicidade avançada (estadio 3) na avaliação dos compartimentos tubular (38%, 22% e 57%) intersticial (22%, 34% e 57%) arteriolar (20%, 18% e 43%) e da matriz mesangial (3%, 0% e 36%) após os episódios de RAT, respectivamente. Da mesma forma, observou-se um aumento progressivo de infiltrado plasmocitário nas biópsias avaliadas (55%, 69%, 70%), respectivamente. A proporção de pacientes que necessitou de tratamento dialítico aumentou após a recorrência dos episódios de RAT (9%, 9% e 31% após o primeiro, o segundo e o terceiro episódio) e todos esses pacientes perderam o enxerto renal. A função renal antes do episódio de RAT (creatinina antes da RAT >1,6 mg/dl, RR=3,0 [IC=1,3-7,0], p=0,01), a necessidade de diálise no momento do diagnóstico da RAT (RR=28,6 [IC=7,0-116,7], p=0,00) e o grau de disfunção renal (aumento da creatinina >44% em relação ao valor antes da RAT, RR=3,4 [IC=1,4-8,1], p=0,00) foram associados à perda do enxerto 12 meses após o episódio de RAT. Conclusão: A prevalência e a recorrência dos episódios de RAT são consideráveis, podem ocorrer muitos anos após o transplante e têm um efeito deletério na sobrevida do enxerto em longo prazo. Apesar das doses e concentrações médias das drogas imunossupressoras estarem dentro de valores considerados adequados, a prevalência de não adesão encontrada foi de 18% e deve estar subestimada por questões metodológicas. O grau de função renal, a severidade clínica, mas não a histológica, associou-se com a perda do enxerto. Os pacientes que necessitam de diálise no momento do diagnóstico da RAT devem ter seu tratamento avaliado criteriosamente devido à alta prevalência de perda do enxerto renal em curto e longo prazo.