Características dismórficas e desenvolvimento neurocomportamental de filhos de mães com epilepsia generalizada genética após a exposição intraútero aos fármacos antiepilépticos : um estudo observacional

Abstract

Objective: To analyze pregnancies of mothers with genetic generalized epilepsy (M-GGE) regarding seizure control, treatment, and outcome; cognitive impairment, dysmorphic features (DF), and major congenital malformations (MCMs) in offspring, concerning prenatal exposure to antiepileptic drugs (AEDs), especially valproate (VPA). Methods. Data of 65 pregnancies of 41 M-GGE from a tertiary Brazilian epilepsy outpatient clinic. Groups: (1) pregnancies under VPA monotherapy; (2) polytherapy including VPA; (3) mono/polytherapy without VPA; and (4) without AED. Fifty-three living births were examined for DF/MCMs. Standard photographs from 49 children were analyzed by geneticists to identify DF according to gestalt, determining the presence of fetal valproate syndrome (FVS).Thirty-four children were evaluated with neurodevelopmental tests, 37 with behavioral tests, and 36 using autistic traits screening (AST) tests; 38 M-GGE were submitted to WAIS-R. Results. Group (1) had 19 pregnancies; (2), 16; (3), 15; and (4), 3. During pregnancy, more M-GGE were free from generalized tonic-clonic seizures than previously, especially in the first trimester (p = 0.023). Eleven (22.4%) children fulfilled the criteria for FVS (9 exposed to VPA). MCMs occurred in 17.1% of fetuses exposed to VPA (at least 6 DFs each, minimum dose of 750 mg/day, 4 in polytherapy). Children with FVS had more MCMs (p=0.019). Vineland score was normal in no-FVS children (p=0.033). Two children (18.2%) with FVS showed AST. Neurodevelopmental and behavior tests were not influenced by folic acid supplementation (IQ/mental maturity: p=1.000; CARS: p=0.293; Vineland: p=0.631). Higher maternal IQ (p<0.001) and PHT dose (p=0.006) were associated with AST. Conclusions: FVS prevalence was 11 times that of DF (2%) in Brazilian general population and MCMs 7 times (2-3%). AST was 30 times more frequent than the rate of WHO (0.6%). FVS, MCMs, and AST may not depend on VPA dose.

Objetivo. Analisar as gestações de mães com epilepsias generalizadas genéticas (M EGGs) em relação ao controle de crises tônico-clônicas generalizadas (TCGs), tratamento e desfecho, bem como alterações cognitivas, características dismórficas (CDs) e malformações congênitas maiores (MCMs) em seus filhos, tendo em vista a exposição prenatal aos fármacos antiepilépticos (FAEs), especialmente ao valproato (VPA). Métodos. Foram coletados dados de 65 gestações de 41 M-EGGs do Ambulatório de Epilepsia da UNIFESP. Grupos: (1) gestações expostas ao VPA em monoterapia; (2) politerapia incluindo VPA, (3) mono/politerapia sem VPA e, (4) sem FAEs. Cinquenta e três nascidos vivos foram examinados para possivelmente registrar CDs/MCMs. Fotografias padronizadas de 49 crianças foram avaliadas por geneticistas para identificar CDs de acordo com sua gestalt, determinando a presença de síndrome do valproato fetal (SVF). Trinta e quatro crianças foram avaliadas com testes neuropsicológicos, 37 por testes de comportamento, e 36 foram submetidas a triagem de transtornos do espectro autista (TEAs); 38 M-EGGs foram submetidas ao WAIS-R. Resultados. Grupo (1) foi composto por 19 gestações; (2), 16; (3), 15; e (4), 3. Durante as gestações, mais M- EGGs ficaram livres de crises TCGs do que antes da gravidez, especialmente no primeiro trimestre (p=0,023). Onze (22,4%) das crianças preencheram os critérios de SVF (9 expostas ao VPA). MCMs ocorreram em 17,1% das crianças expostas ao VPA (pelo menos 6 CDs cada, com dose mínima de 750 mg/dia, 4 em politerapia). Crianças com SVF tiveram mais MCMs (p=0,019). A pontuação da escala de Vineland foi normal em crianças sem SVF (p=0,033). Duas crianças (18,2%) com SVF evidenciaram TEAs. Os testes de neurodesenvolvimento e comportamentais não foram influenciados pela suplementação do ácido fólico (QI/maturidade mental: p=1,000; CARS: p=0,293; Vineland: p=0,631). Maior QI materno (p<0,001) e a dose de fenitoína (p=0,006) foram associados aos TEAs. Conclusões. A prevalência de SVF foi 11 vezes maior do que as CDs (2%) na população geral brasileira, enquanto as MCMs foram 7 vezes maior (2-3%). TEAs foram 30 vezes mais frequentes do que a prevalência da Organização Mundial de Saúde (0,6%). SVF, MCMs, e TEAs podem não depender da dose do VPA.