Apoptose e autofagia no corpo estriado e na substância negra de animais jovens e senescentes: efeitos do glutamato e do lítio

Abstract

O Sistema Nervoso Central possui uma capacidade limitada de regeneração, tornando-o mais suscetível à prejuízos funcionais que ocorrem com a idade. Déficits em funções cognitivas e somatosensorias são importantes fatores de risco para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson. Nesta doença há morte dos neurônios dopaminérgicos na substância negra pars compacta, o que pode contribuir para a superestimulação glutamatérgica no corpo estriado e levar à excitotoxicidade. A modulação farmacológica da atividade autofágica tem sido considerada uma estratégia promissora para a neuroproteção em doenças neurodegenerativas e no envelhecimento. Estudos tem demonstrado que o lítio é um indutor da autofagia, porém seu mecanismo de ação ainda não foi totalmente elucidado. Dessa forma, o presente trabalho teve como objetivo estudar os mecanismos de morte celular e autofagia modulados pelo glutamato e pelo lítio em fatias cerebrais do corpo estriado de animais jovens e velhos. Além disso, foi estudado o efeito do tratamento com lítio in vivo, avaliando a substância negra pars compacta e parâmetros de mobilidade utilizando o teste do campo aberto. Para tanto, as via autofágica e apoptótica foram investigadas por meio da análise da expressão de marcadores moleculares em ensaios de western blotting, imunofluorescência e microscopia eletrônica. Os resultados mostraram que o glutamato causou um aumento da indução da autofagia no corpo estriado de animais jovens, porém bloqueou sua finalização. Em animais velhos, foi observado um aumento da degradação dos marcadores autofágicos com o tratamento com glutamato. Além disso, o lítio aumentou a viabilidade em fatias do corpo estriado de animais jovens, induzindo a autofagia, modulando a bioenérgica celular e reduzindo a produção de espécies reativas do oxigênio. Entretanto, nos animais velhos, o lítio reduziu o fluxo autofágico no corpo estriado e não alterou os parâmetros de mobilidade avaliados após o tratamento in vivo. Portanto, os resultados indicam que o tratamento com lítio em fatias cerebrais de animais jovens produziu efeitos neuroprotetores, possivelmente por meio da modulação da autofagia. Entretanto o mesmo não foi observado no envelhecimento, onde a autofagia basal encontra-se disfuncional. Assim, o estudo dos efeitos de indutores autofágicos representam bases importantes para a avaliação de estratégias terapêuticas em doenças neurodegenerativas associadas ao envelhecimento.