Translocacoes equilibradas X-autossomo

Abstract

Mulheres com translocacoes X-autossomo equilibradas constituem um grupo heterogeneo de pacientes cuja determinacao precisa do ponto de quebra e considerada uma das ferramentas mais importantes para o reconhecimento de genes candidatos para doencas. A inativacao preferencial do cromossomo X normal nesses casos pode resultar em nulissomia funcional de genes rompidos no ponto de quebra do cromossomo X, apresentando potencial para o esclarecimento dos mecanismos patogenicos responsaveis pelas caracteristicas clinicas das pacientes. O presente trabalho teve como objetivo investigar as consequencias biologicas do rearranjo cromossomico em doze mulheres portadoras de translocacoes X-autossomo aparentemente equilibradas, levando em consideracao alteracoes do numero de copias funcionais no genoma, rupturas genicas e efeito na expressao genica. Foram estudadas tres pacientes com amenorreia primaria, seis com anomalias congenitas e/ou defiCiência intelectual e tres fenotipicamente normais. A maioria das mulheres com anomalias congenitas e defiCiência intelectual apresentou pontos de quebra em Xp, enquanto que as mulheres com amenorreia primaria apresentaram pontos de quebra entre Xq13 e Xq21, regiao conhecida como critica para o funcionamento ovariano. Em todos os casos em que foi realizado o estudo de inativacao do cromossomo X, o cromossomo X normal se mostrou preferencialmente inativo. A tecnica de array genomico revelou que onze dessas pacientes apresentavam rearranjos de fato equilibrados, sem microdelecoes ou microduplicacoes. Em nove dessas mulheres, os pontos de quebra foram mapeados por array painting que revelou oito rupturas genicas, sendo seis no cromossomo X e duas em autossomos. Dentre os seis genes rompidos no cromossomo X, foi verificada a ruptura e ausencia de expressao do gene AMMECR1, de funcao desconhecida, podendo ser ele responsavel por alteracoes fenotipicas com preservacao das funcoes intelectuais. Os outros cinco genesrompidos no cromossomo X ja foram anteriormente associados a defiCiência intelectual ligada ao X, dos quais tres (KIAA2022, IL1RAPL1 e TSPAN7) puderam ser diretamente relacionados ao fenotipo das pacientes. Os dois outros genes estavam rompidos em mulheres com cognicao normal: NLGN4X, que escapa a inativacao do cromossomo X o que pode justificar a ausencia da manifestacao da defiCiência intelectual na paciente, e ZDHHC15 cuja associacao com a defiCiência intelectual deve ser reconsiderada. Adicionalmente, a investigacao do perfil de expressao genica por meio de microarrays em sangue periferico das pacientes com amenorreia primaria e de mulheres controle revelou alteracoes do nivel de expressao de 22 genes de diferentes regioes genomicas. O presente trabalho mostra que as alteracoes fenotipicas encontradas em pacientes com translocacoes X-autossomo equilibradas nao sao necessariamente causadas por ruptura genica nos pontos de quebra do rearranjo, devendo haver outros mecanismos patogenicos, como efeito de posicao e reorganizacao da cromatina no nucleo interfasico. Por outro lado, rupturas genicas no cromossomo X nao causam necessariamente alteracoes fenotipicas, como verificado em uma familia de individuos normais. Assim, diversos mecanismos patogenicos podem atuar em casos de translocacao X-autossomo equilibrada, causando uma gama bastante variada de fenotipos, o que indica toda a complexidade desses rearranjos cromossomicos