Derivados nitrogenados planares: síntese, elucidação estrutural, docking e estudos de interação com o DNA e albumina do soro bovino

dc.contributorLIMA, Maria do Carmo Alves de
dc.contributorOLIVEIRA, Jamerson Ferreira de
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/2846838763266382
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/7568400311889864
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/6454172015787494
dc.creatorMENDES, Charles Christophe Du Barrière
dc.date2019-10-11T17:43:50Z
dc.date2019-10-11T17:43:50Z
dc.date2019-05-23
dc.date.accessioned2022-10-06T16:58:24Z
dc.date.available2022-10-06T16:58:24Z
dc.identifierhttps://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/34479
dc.identifier.urihttp://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/3985042
dc.descriptionAs substâncias heterocíclicas planares vem recebendo amplo destaque na terapêutica das neoplasias, visto que apresentam extensa atividade antiproliferativa frente as mais diversas linhagens de células cancerígenas. Esta atividade deriva da capacidade de intercalação entre estes ligantes e o DNA, inibindo ação da topoisomerase IIα. Para obtenção dos compostos do estudo, lançou-se mão da simplificação molecular, que é uma estratégia da Química Medicinal que busca modificações estruturais de classes distintas de compostos para obtenção de novas moléculas menos complexas, com atividade terapêutica mais pronunciada. Foram sintetizados 17 novos compostos contendo os heteronúcleos quinolina, indol, pirrol, acridina e tiazolina, bem como tiossemicarbazonas, relatados na literatura como responsáveis por diversas atividades biológicas, dentre elas, antiproliferativas. Para tanto, foi planejada a obtenção de novos derivados indol-tiossemicarbazonas, pirrol-tiossemicarbazonas, quinolina-tiossemicarbazonas por reações entre aldeídos quinolínicos, indólicos e pirrólicos com a hidrazinacarbotioamida com rendimentos de 22% a 85%. Para obtenção das acridina-tiossemicarbazonas e acridina-tiazolinas foi realizada inicialmente a síntese das tiossemicarbazidas aromáticas, por meio da reação entre aril-isotiocianatos e hidrazina. Subsequentemente, as tiossemicarbazonas foram submetidas à reações com a acridina-9-carboxaldeído, obtendo-se as acridina-tiossemicarbazonas com rendimentos de 51% a 52%. Para obtenção das tiazolinas, as acridina-tiossemicarbazonas reagiram com a 2-bromoacetofenona, alcançando-se rendimentos de 35% a 77%. Os compostos foram caracterizados por RMN de ¹H e ¹³C, COSY, HSQC, FTIR, MALDI-TOF. Nos estudos de espectrofotometria e espectrofluorimetria dos ligantes com o ctDNA e a albumina do soro bovino (BSA), respectivamente, foram evidenciados interações por meio dos efeitos de hiper/hipocromicidade, bato/hipsocromicidade, Kb e Ksv. Nos ensaios de absorção, os derivados apresentaram constante de ligação intrínseca com o ctDNA entre 1 x 10⁴ M⁻¹ e 1 x 10⁶ M⁻¹, com destaque para os ligantes LqIT/JF-97 (indol), para o qual foi constatado um Kb de 7,3 x 10⁵ M⁻¹ e hipercromicidade de 84,12% e o LqIT/JF-102 (benzo[g]indol) para o qual foi constatado um Kb de 9,3 x 10⁵ M⁻¹ e hipercromicidade de 54,28%. Nos ensaios de fluorescência com a BSA, foram averiguados resultados de hipocromicidade que oscilaram entre 51,90% e 90,33%, bem como valores da constante de Stern-Volmer (Ksv), observados entre 0,08 x 10⁴ M⁻¹ e 2,94 x 10⁴ M⁻¹. Para estes resultados são enfatizados os ligantes LqIT/JF-74, LqIT/JF-98, LqIT/JF-99 e LqIT/JF-115, com valores de hipocromicidade de 90,33%, 89,73%, 90,04% e 89,83%, e valores de Ksv de 2,94 x 10⁴ M⁻¹, 2,46 x 1010⁴ M⁻¹, 1,73 x 10⁴ M⁻¹ e 2,08 x 10⁴ M⁻¹, respectivamente. Nos ensaios de docking molecular foi constatado que todos os ligantes interagem com as bases nitrogenadas do DNA e com o Trp²¹² da BSA por meio de empilhamento π-π, bem como por outras interações hidrofóbicas não covalentes. Assim, são propostos futuros testes mais refinados visando à atividade antiproliferativa dos derivados, bem como avaliar o tipo de morte celular provocam em células neoplásicas.
dc.descriptionCNPq
dc.descriptionPlanar heterocyclic substances have been receiving ample attention in the therapeutics of neoplasias, since they show an extensive antiproliferative activity against the most diverse cancer cell lines. This activity derives from the ability of intercalation between these ligands and DNA, inhibiting action of topoisomerase IIα. In order to obtain the compounds of the study, it has been used the molecular simplification, which is a strategy of Medicinal Chemistry that seeks structural modifications of different classes of compounds to obtain new less complex molecules, with more pronounced therapeutic activity. 17 new compounds containing quinoline, indole, pyrrole, acridine, thiazoline and thiosemicarbazones were synthesized, reported in the literature as being responsible for several biological activities, among them, antiproliferative. For this, it was planned obtaining new indole-thiosemicarbazones, pyrrole-thiosemicarbazones, quinoline-thiosemicarbazones derivatives by reactions between quinolinic, indolic and pyrrolinic aldehydes with hydrazinecarbothioamide in yields of 22% to 85%. To obtain the acridine-thiosemicarbazones and acridine-thiazolines, the synthesis of the aromatic thiosemicarbazides was initially carried out by means of the reaction between aryl-isothiocyanates and hydrazine. Subsequently, the thiosemicarbazones were reacted with the acridine-9-carboxaldehyde, to give the acridine thiosemicarbazones in yields of 51% to 52%. To obtain the thiazolines, the acridine-thiosemicarbazones reacted with 2-bromoacetophenone, in yields of 35% to 77%. Compounds were characterized by ¹H and ¹³C NMR, COSY, HSQC, FTIR, MALDI-TOF. In the spectrophotometric and spectrofluorimetry studies of the ligands with ctDNA and bovine serum albumin (BSA), respectively, interactions have been evidenced by means of hyper/hypochromicity effects, bato/hipsochromicity effects, Kb and Ksv. In the absorption assays, the derivatives showed intrinsic binding constant with ctDNA between 1 x 10⁴ M⁻¹ and 1 x 10⁶ M⁻¹,with emphasis on the ligands LqIT/JF-97 (indole), for which a Kb of 7,3 x 10⁵ M⁻¹ and hyperchromicity of 84.12% and LqIT/JF-102 (benzo[g]indole) for which a Kb of 9,3 x 10⁵ M⁻¹ and 54.28% hyperchromicity were found. In the fluorescence assays with BSA, hypochromicity results ranging from 51.90% to 90.33%, as well as values of the Stern-Volmer constant (Ksv), observed between 0,08 x 10⁴ M⁻¹ and 2,94 x 10⁴ M⁻¹. For these results the LqIT/ JF-74, LqIT/JF-98, LqIT/JF-99 and LqIT/JF-115 ligands with hypsochromicity values of 90.33%, 89.73%, 90.04% e 89.83%, and Ksv values of 2,94 x 10⁴ M⁻¹, 2,46 x 1010⁴ M⁻¹, 1,73 x 10⁴ M⁻¹ e 2,08 x 10⁴ M⁻¹, respectively. In the molecular docking assays it was found that all the ligands interact with the nitrogenous bases of the DNA and the Trp²¹² of the BSA by means of π-π stacking, as well as by other non-covalent hydrophobic interactions. Thus, more refined future tests are proposed aiming at the antiproliferative activity of the derivatives, as well as to evaluate the type of cell death provoked in neoplastic cells.
dc.formatapplication/pdf
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal de Pernambuco
dc.publisherUFPE
dc.publisherBrasil
dc.publisherPrograma de Pos Graduacao em Ciencias Farmaceuticas
dc.rightsembargoedAccess
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil
dc.rightshttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/
dc.subjectTiossemicarbazona
dc.subjectAcridina
dc.subjectLigação ao DNA
dc.subjectDNA do timo bovino
dc.titleDerivados nitrogenados planares: síntese, elucidação estrutural, docking e estudos de interação com o DNA e albumina do soro bovino
dc.typedoctoralThesis


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