Síntese, caracterização e avaliação da atividade anti-inflamatória de inéditos derivados Indol-N-Acilhidrazônicos

dc.contributorLIMA, Maria do Carmo Alves de
dc.contributorMOREIRA, Diogo Rodrigo de Magalhães
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/3217334682366390
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/7568400311889864
dc.creatorMORAES, Ana Daura Travassos de Oliveira
dc.date2019-09-11T17:36:28Z
dc.date2019-09-11T17:36:28Z
dc.date2018-07-17
dc.date.accessioned2022-10-06T16:09:32Z
dc.date.available2022-10-06T16:09:32Z
dc.identifierhttps://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/32549
dc.identifier.urihttp://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/3982067
dc.descriptionA inflamação é uma resposta fisiológica a lesões e agentes infecciosos, que desencadeiam uma série de sinalizações intracelulares. Muitas doenças estão associadas a um processo inflamatório e o uso de anti-inflamatórios é comum nas mais diversas situações em que a inflamação está envolvida, com o objetivo principal de prevenir lesões de tecidos saudáveis. No entanto, muitos efeitos adversos têm sido associados ao uso dos medicamentos disponíveis. Desta forma, o desenvolvimento de novos fármacos se torna necessário. Nesse sentido, as N-acilhidrazonas e os indóis destacam-se como estruturas privilegiadas que atuam em vários pontos da cascata da inflamação, reduzindo a exacerbação da resposta inflamatória. Neste trabalho são apresentados a síntese, a caracterização e a avaliação do potencial antiinflamatório in vitro, in vivo e in silico de novos derivados indol-N-acilhidrazônicos. Foram sintetizadas 10 novas estruturas (LQIT-D.T.01-10), com rendimentos de reação satisfatórios, obtidos através da reação de condensação. Estudos in vitro revelaram a ausência de citotoxicidade dos compostos contra macrófagos da linhagem J774. No teste de linfoproliferação o LQIT-D.T.01 e LQIT-D.T.02 mostraram inibição da proliferação de linfócitos de 62,7% (± 3,5) e 50,7% (± 2), respectivamente. Os resultados dos ensaios de inibição da COX mostraram que o composto LQIT-D.T.02 é um inibidor seletivo para a COX-2 em comparação ao LQIT-D.T.01. Os resultados do docking molecular sugerem que os compostos LQIT-D.T.01 e LQIT-D.T.02 interagem com o sítio ativo da COX-1 em diferentes conformações. Os ensaios de inflamação aguda in vivo foram adotados para a confirmação da atividade antiinflamatória. O composto LQIT-D.T.02 apresentou melhores resultados na supressão do edema em todas as concentrações testadas e foi capaz de induzir uma inibição do edema de 100% após 5 horas de injeção de carragenina na dose de 30 mg.kg-1. Além dos resultados experimentais, análises in silico sugerem que os compostos LQITD. T.01 e LQIT-D.T.02 apresentam um perfil bem equilibrado entre farmacodinâmica e farmacocinética. Assim, nossos resultados preliminares revelaram a potencialidade da LQIT-D.T.02 como um novo derivado seletivo da COX-2 na modulação do processo inflamatório.
dc.descriptionFACEPE
dc.descriptionInflammation is a physiological response from lesions and infectious agents, which trigger a series of intracellular signalling. Many diseases are associated with an inflammatory process and the use of anti-inflammatories is commom for the most diverse situations in which inflammation is involved with the main purpose of prevent healthy tissue lesions. However, many adverse effects have been associated with the use of the available drugs. In this way, the development of new drugs becomes emerging. In this sense, N-acylhydrazones and indoles stand out as privileged structures acting at various points in the inflammation cascade, reducing the exacerbation of the inflammatory response. This work shows the synthesis, characterization and evaluation of anti-inflammatory in vitro, in vivo and in silico potential of novel indole-N-acylhydrazone derivatives. Ten new structures (LQITD. T.01 - 10) were synthesized, with satisfactory reaction yields obtained through the condensation reaction. In vitro studies have revealed the absence of cytotoxicity of compounds against macrophages of the J774 line. The lymphoproliferation assay LQIT-D.T.01 and LQIT-D.T.02 showed inhibition of lymphocyte proliferation of 62.7% (± 3.5) and 50.7% (± 2), respectively, when compared to dexamethasone that showed inactivation of 74.6% (± 2.4). The results of the COX inhibition assays showed that compound LQIT-D.T.02 is a selective inhibitor for COX-2 compared to LQIT-D.T.01. The molecular docking results suggest compounds LQIT-D.T.01 and LQIT-D.T.02 interact with the active site of COX-1 in different conformations. In vivo acute inflammation assays were adopted for the confirmation of the anti-inflammatory activity. Compound LQIT-D.T.02 showed better results in suppressing edema at all tested concentrations and was able to induce an edema inhibition of 100% after 5 hours of carrageenan injection at the 30 mg kg⁻¹ dosage. In addition to experimental results, in silico analysis suggest that compounds LQIT-D.T.01 and LQIT-D.T.02 present a well-balanced profile between pharmacodynamics and pharmacokinetics. Thus, our preliminary results revealed the potentiality of LQIT-D.T.02 as a new COX-2 selective derivative in the modulation of the inflammatory process.
dc.formatapplication/pdf
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal de Pernambuco
dc.publisherUFPE
dc.publisherBrasil
dc.publisherPrograma de Pós Graduação Rede Nordeste de Biotecnologia - RENORBIO
dc.rightsembargoedAccess
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil
dc.rightshttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/
dc.subjectFarmacologia
dc.subjectInflamação
dc.subjectN-acilhidrazonas
dc.titleSíntese, caracterização e avaliação da atividade anti-inflamatória de inéditos derivados Indol-N-Acilhidrazônicos
dc.typedoctoralThesis


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