2-tiopirimidinonas : síntese, funcionalização e avaliação do potencial de inibição para a enzima aldose redutase

dc.contributorANJOS, Janaína Versiani dos
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/5080145304286376
dc.contributorhttp://lattes.cnpq.br/6789933923497416
dc.creatorFEITOSA, Sidney Gustavo Diniz
dc.date2020-09-09T20:08:22Z
dc.date2020-09-09T20:08:22Z
dc.date2020-02-20
dc.date.accessioned2022-10-06T15:50:24Z
dc.date.available2022-10-06T15:50:24Z
dc.identifierFEITOSA, Sidney Gustavo Diniz. 2-tiopirimidinonas: síntese, funcionalização e avaliação do potencial de inibição para a enzima aldose redutase. 2020. Dissertação (Mestrado em Química) - Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2020.
dc.identifierhttps://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/37882
dc.identifier.urihttp://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/3980980
dc.descriptionANJOS, Janaína Versiani dos, também é conhecida em citações bibliográficas por: DOS ANJOS, Janaína Versiani
dc.descriptionDentre diversas reações de funcionalização para a obtenção de candidatos a fármacos, as reações “click” tiol-eno e a reação de Mitsunobu cativaram a atenção dos pesquisadores, graças às suas qualidades reacionais frente às demais. A reação “click” tiol-maleimida permite a conjugação regiosseletiva e enantiosseletiva de diferentes moléculas com a função tiol e uma maleimida em condições brandas e altos rendimentos. Já a reação de Mitsunobu apresenta as mesmas qualidades reacionais, mas viabiliza a substituição de álcoois por diferentes tipos de nucleófilos. Essas qualidades, tornam as duas metodologias atrativas para funcionalização de 2-tiopirimidinonas. As 2-tiopirimidinonas têm conquistado espaço na área farmacológica ao longo dos anos, como na inibição da enzima aldose redutase, o que pode ser útil no tratamento de complicações do diabetes. Diante disso, o objetivo desse trabalho foi investigar o grau de funcionalização de 2-tiopirimidinonas usando as metodologias de Mitsunobu e reação tiol-maleimida e ainda avaliar o potencial de inibição da enzima aldose redutase de novas 2-tiopirimidinonas funcionalizadas. Foram sintetizadas 35 substâncias inéditas a partir da reação tiol-maleimida entre cinco diferentes 2-tiopirimidinonas e sete diferentes maleimidas e suas estruturas foram confirmadas utilizando RMN de ¹H e RMN de ¹³C. Já a funcionalização das 2-tiopirimidinonas via reação de Mitsunobu não forneceu os produtos desejados, sendo a reação intramolecular mais prevalente para estes sistemas. Com o sucesso da funcionalização das 2-tiopirimidinonas via reação tiol-maleimida, foram selecionadas cinco substâncias com a porção carbonila de éster na cadeia lateral para o teste preliminar de inibição da aldose redutase, numa triagem inicial com concentrações fixas a 25 μM ou 50 μM. Estes testes preliminares revelaram que as substâncias sintetizadas têm um bom potencial de inibição para a enzima, com valores iguais ou superiores a 60%. O melhor protótipo para esta série, até o momento é o éster metílico do ácido 4-{3-[5-ciano-4-(4-metóxi-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-yl-sulfanil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il} benzóico, com um percentual de inibição igual a 68,5% a 25 μM. Estes resultados incentivam a continuação dos trabalhos na busca de melhores candidatos a inibidores da enzima aldose redutase.
dc.descriptionCNPq
dc.descriptionSeveral reactions are used to functionalize and modify drug candidates, such as click thiol-ene and Mitsunobu reactions. These reactions have a lot of qualities, pleasing researchers' attention in the last years. Thiol-maleimide “click” reactions are regioselective and enantioselective and enable the conjugation of different thiols to various maleimides, under mild conditions and high yields. Similarly, in relation to the chemical characteristics, the Mitsunobu reaction allows the substitution of alcohols by different types of nucleophiles. These good attributes have made these methodologies attractive for the functionalization of 2-thiopyrimidinones. 2-Thiopyrimidinones have been described in literature presenting a wide range of pharmacological activities, such as the inhibition of aldose reductase, which may be useful in the treatment of some complications of diabetes. This way, the main goal of this work is to investigate the extent of functionalization of 2-thiopyrimidinones using Mitsunobu and thiol-maleimide methodologies and also to evaluate aldose reductase inhibition by some new functionalized 2-thiopyrimidinones. Thirty-five new substances were synthesized from the thiol-maleimide reaction between five different 2-thiopyrimidinones and seven different maleimides, and their structures were confirmed by using ¹H NMR and ¹³C NMR. The functionalization of 2-thiopyrimidinones via Mitsunobu reaction did not provide the desired products, and the intramolecular conjugation took place instead of hetero-conjugation. Once the functionalization of 2-thiopyrimidinones via thiol-maleimide reaction was successful, five substances with an ester portion in the side chain were selected for the preliminary aldose reductase inhibition tests. This initial screening was performed with fixed concentrations at 25 μM or 50 μM. These preliminary tests revealed that the synthesized substances have a good enzyme inhibition potential, with percentages of inhibitions equal to or greater than 60%. The best prototype for this series was 4-{3-[5-cyano-4-(4-methoxy-phenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-ylsulfanyl]-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl}-benzoic acid methyl ester, with an inhibition of 68,5% at 25 μM. These results encouraged us to continue working on finding better candidates for aldose reductase inhibition.
dc.formatapplication/pdf
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal de Pernambuco
dc.publisherUFPE
dc.publisherBrasil
dc.publisherPrograma de Pos Graduacao em Quimica
dc.rightsopenAccess
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil
dc.rightshttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/
dc.subject2-tiopirimidinonas
dc.subjectReação “click” tiol-maleimida
dc.subjectReação de Mitsunobu
dc.subjectAldose Redutase
dc.title2-tiopirimidinonas : síntese, funcionalização e avaliação do potencial de inibição para a enzima aldose redutase
dc.typemasterThesis


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