Desenvolvimento de nanopartículas de polímero sensíveis à oxidação para uso em terapia fotodinâmica combinada a quimioterapia local

Abstract

A terapia fotodinâmica (TFD) tem se mostrado eficiente no tratamento de câncer pela sua alta especificidade e segurança sob irradiação, além de promover respostas imunogênicas, acabando com metástase como demonstrado em diversos experimentos in vivo. Dentre os quimioterápicos, a doxorrubicina (DOX), se destaca, apresentando alta ação anticâncer, contudo é cardiotóxica, devido a um evento facilitado pela acumulação do fármaco no tecido cardíaco, o que causa a morte das células do miocárdio. O trabalho teve como objetivo: 1) desenvolver nanopartículas poliméricas sensíveis à oxidação para liberação de fármacos. 2) Avaliar a cinética de liberação do fármaco doxorrubicina (DOX), com e sem irradiação. 3) Avaliar a atividade anticâncer do sistema in vitro. Foram desenvolvidas nanopartículas constituídas de um núcleo sólido, poli(vinil, metil–co–anidrido maleico (PVMMA) associado a um agente cross linking, 2-aminofenil dissulfeto (2SS), que estabiliza as fitas poliméricas viabilizando o carregamento de DOX em seu núcleo e cloreto de alumínio ftalocianina (AlPHCN) adsorvida em sua superfície. Tal engenharia dá-se pela possibilidade da clivagem oxidativa da superfície da nanopartícula através da produção progressiva de EROs durante a irradiação do sistema, resultando na produção da forma reduzida do agente cross linking 2SS através do mecanismo de eliminação radicalar. Para avaliar a atividade anticâncer in vitro, foram realizados testes em células de adenocarcinoma mamário murino (4T1), fibroblasto murino (NIH-3T3) e células de adenocarcinoma mamário humano (MCF-7). Os resultados demonstraram que tanto a DOX quanto a LSN (nanopartículas poliméricas associadas ao 2SS contendo DOX e AlPHCN), possuem ação citotóxica contra células 4T1 e MCF-7 além do efeito aditivo de citotoxicidade da DOX e da AlPHCN após a irradiação do sistema. Estudos de citometria avaliaram o potencial de interiorização das nanopartículas LNS; LSNIRR e DOX livre (FDOX) demonstrando que as nanopartículas LSN são interiorizadas de forma mais rápida que a DOX e de forma semelhante à LSNIRR; O ensaio de potencial de membrana demonstrou que houve a despolarização da mitocôndria após o tratamento com LSNIRR; LSN; NFTCIRR e FDOX. Foi então desenvolvido nesse trabalho um sistema susceptível a clivagem oxidativa através de um mecanismo radicalar de fotooxidação que pode ser utilizado para aumentar a taxa de liberação de fármacos, causando efeitos de citotoxicidade tanto por efeito do fármaco quanto por efeito das EROs geradas no processo de irradiação.