| dc.description.abstract | O câncer de mama é uma doença heterogênea, podendo ser dividida em subtipos
de acordo com o perfil imunofenotípico e de expressão gênica. Em relação ao perfil
imunofenotípico, o câncer de mama triplo-negativo (CMTN) é caracterizado pela
ausência dos receptores hormonais de estrogênio (ER) e de progesterona (PR) além
de não apresentar super-expressão/amplificação da proteína/gene do receptor 2 do
fator de crescimento epidérmico humano (HER2). O CMTN é caracterizado por
marcante pleomorfismo e alta relação núcleo-citoplasmática, necrose tumoral e
bordas digitiformes acompanhadas de infiltrado linfocítico intenso. Estes tumores
são associados com mutações nos genes BRCA1 e TP53. A resposta inflamatória
está envolvida em muitos aspectos da biologia do câncer. O inflamassoma é um
complexo multiprotéico intracelular compostos por três elementos: um receptor de
reconhecimento de padrões moleculares (PRRs), a proteína ASC (proteína specklike associada à apoptose com domínio de recrutamento de caspase) e o zimogênio
pró-caspase-1. O papel dos inflamassomas no câncer de mama ainda é mal
definido, devido às suas funções contrastantes na oncogênese a depender do tipo
de tecido e do estágio em que são ativados. Diante disso, este estudo teve como
objetivo analisar e comparar a expressão dos componentes do inflamassoma,
incluindo NLRP3, PYCARD, caspase-1 e IL-18 em pacientes com CMTN com e sem
mutação no gene BRCA1. Para isso, a expressão dos componentes do
inflamassoma foi avaliada através da técnica de imuno-histoquímica em biópsias
tumorais com e sem mutação no gene BRCA1 de 88 pacientes com CMTN.
Adicionalmente foram analisadas as diferenças entre o perfil de expressão dos
genes de interesse utilizando dados de RNA-seq provenientes do banco de dados
The Cancer Genome Atlas (TCGA). Em ambas as populações, os dados de
expressão foram correlacionados com dados clínico-patológicos das pacientes.
Foram avaliadas amostras tumorais de 88 pacientes com câncer de mama TN, das
quais 4 apresentaram uma Variante de Significado Incerto, 14 apresentaram
mutação patogênica no gene BRCA1, 58 foram classificadas como selvagens, e 12
tinham hipermetilação na região promotora do gene BRCA1. Foi constatada
associação significativa entre a expressão de caspase-1 e tamanho tumoral
(p=0,005). O comprometimento linfonodal foi associado à maior expressão de
NLRP3 (p=0,003). Não houve associação entre a expressão dos componentes do
inflamassoma e da mutação no gene BRCA1. Pacientes com maior expressão de
NLRP3 tiveram maior sobrevida livre de doença (HR: 0,3; IC 95%: 0,13-0,72;
p=0,007) e sobrevida global (HR: 0,44; IC 95%: 0,10-0,99; p=0,049), indicando um
possível efeito protetor no prognóstico da doença. A maior expressão da IL-18
conferiu 4,6 vezes maior risco para óbito (HR: 4,6; IC 95%: 1,21-17,4; p=0,025).
Esses dados são relevantes e podem ajudar a entender melhor o papel do
inflamassoma em tumores TN com mutação no gene BRCA1. | |
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