Benzimidazole inhibitors of the major cysteine protease of Trypanosoma brucei

Abstract

Objetivo: As limitações nas terapias disponíveis para tripanossomíases indicam a necessidade de medicamentos aprimorados. As cisteínas proteases cruzaína e rodesaína são alvos validados para o tratamento da doença de Chagas e tripanossomíase humana africana. Estudos anteriores relataram uma série de benzimidazol como potentes inibidores da cruzaína. Resultados e metodologia: Considerando a alta similaridade entre essas proteases, avaliamos 40 benzimidazóis contra rodesaína. Descrevemos suas relações estrutura-atividade (SAR), revelando tendências semelhantes às observadas para a cruzaína e características que levam à seletividade enzimática. Esta série compreende inibidores competitivos não covalentes (melhor Ki = 0,21 μM contra rhodesain) e atividade micromolar contra Trypanosoma brucei brucei. Uma análise quimioinformática confirma a novidade do andaime, e os inibidores descritos têm propriedades físico-químicas previstas favoráveis. Conclusão: Nossos resultados apoiam esta série como ponto de partida para novos medicamentos para a tripanossomíase humana africana.