Redefiniendo el impacto del análisis conformacional por Boltzmann en la asignación estereoquímica de moléculas polares y flexibles mediante cálculos de RMN

Abstract

Resumen: Actualmente la Resonancia Magnética Nuclear constituye una de las herramientas más poderosas para la elucidación estructural de nuevas moléculas orgánicas complejas. A pesar de los enormes avances en la disciplina la determinación de la estructura tridimensional de nuevos compuestos de modo exclusivamente experimental es muchas veces extremadamente difícil o imposible; lo que conlleva frecuentemente a la publicación de estructuras erróneas. La química computacional, ha contribuido enormemente a prevenir estas situaciones, mediante la construcción de distintas herramientas de correlación de datos experimentales con cálculos cuánticos, las cuales permiten reforzar la confianza en la asignación estereoquímica de nuevos productos tanto naturales como sintéticos. Entre ellas se destaca la probabilidad que hemos desarrollado denominada DP4+. Sin embargo, la asignación in silico de compuestos polihidroxilados continúa representando un gran desafío debido al problema no resuelto hasta ahora de la inapropiada descripción de las distribuciones conformacionales. Notamos que la calidad de las predicciones dependía en gran medida de la distribución conformacional proporcionada por las energías DFT. En este trabajo, desarrollamos un enfoque estocástico conceptualmente novedoso basado en la creación y evaluación de conjuntos artificiales aleatorios, que podría proporcionar un nuevo paradigma para calcular las propiedades de RMN de moléculas flexibles. La estrategia se probó con éxito en las plataformas DP4 y DP4+ utilizando un gran conjunto de compuestos pertenecientes a la familia de las Hiacintacinas. Éstas son miembros importantes de las pirrolizidinas, con varios compuestos cuyas estructuras resultaron ambiguas, fueron revisadas o no han sido aún verificadas.

Abstract: Currently, Nuclear Magnetic Resonance is one of the most powerful tools for the structural elucidation of new complex organic molecules. Despite the enormous advances in the discipline, the determination of the three-dimensional structure of new compounds exclusively in experimental way is often extremely difficult or impossible; which frequently leads to the publication of erroneous structures. Computational chemistry has contributed greatly to prevent these situations, through the construction of different tools for correlating experimental data with quantum calculations, which increase the confidence in the stereochemical assignment of new natural and synthetic products. Among them, the probability we have developed named DP4+ is highlighted. However, in silico assignment of polyhydroxylated compounds represents a major challenge given the thus far unsolved problem of inappropriate description of the conformational amplitudes. We noticed that the quality of the predictions strongly depended on the conformational landscape provided by DFT energies. Herein, we report a conceptually novel stochastic approach based on the creation and evaluation of random artificial ensembles, which could provide a new paradigm for computing NMR properties of flexible molecules. The strategy was successfully tested under the DP4/DP4+ platforms using a large set of compounds belonging to the hyacinthacine family. Hyacinthacines are important members of the pyrrolizidines, with several compounds having ambiguous, revised or unverified structures.