Estudio computacional dirigido al diseño de análogos de antimicina como potenciales inhibidores de la AGPS

Abstract

Las células cancerosas tienen altos niveles de lípidos de éter que se asocian con una alta concentración de la enzima alquilglicerona fosfato sintasa (AGPS), su inhibición reduce la supervivencia, la agresividad y el crecimiento tumoral. La antimicina natural tiene un alto potencial de inhibición frente a la AGPS. Sin embargo no es considerado como un posible fármaco debido a que es un potente inhibidor de la respiración mitocondrial al unirse al complejo bc1. Se desarrolló un estudio computacional basado en la flexibilidad del receptor y en el diseño de novo que revelo que la metilación de la antimicina no disminuye la afinidad de unión con la AGPS y que por el contrario si disminuye su citotoxicidad, además la flexibilidad del bolsillo de unión permitió identificar bolsillos que sirvieron para mejorar la afinidad de los análogos de antimicina mediante la funcionalización con pequeños grupos funcionales. Se obtuvo una biblioteca de análogos que se perfilan como candidatos prometedores para inhibir selectivamente la AGPS

Cancer cells have high levels of lipids that are associated with a high concentration of the enzyme alkylglycerone phosphate synthase, its inhibition reduces survival, aggressiveness and tumor growth. Natural antimycin has a high potential for inhibition against AGPS. However, it is not considered a possible drug because it is a potent inhibitor of mitochondrial respiration by binding to the bc1 complex. A computational study was carried out based on the receiver's flexibility and the de novo design that revealed that methylation of antimycin does not diminish the affinity of binding with AGPS and that, on the contrary, if its cytotoxicity decreases, besides the flexibility of the pocket of union allowed to identify pockets that served to improve the affinity of antimycin analogs by functionalization with small functional groups. A library of analogs that are emerging as promising candidates for selectively inhibiting AGPS was obtained