The effect of disease-related mutations on the von Willebrand factor function, elucidated through molecular dynamics simulations

Abstract

La enfermedad de von Willebrand (EvW) es el trastorno de coagulación sanguínea hereditario mas común. Es causado por disminución de los niveles de plasma o defectos en el factor von Willebrand (FvW), una enorme proteína extracelular a cargo de adherir plaquetas en sitios de herida vascular. FvW cumple esta tarea esencial, inducido por el esfuerzo del flujo sanguíneo, lo que permite la interacción especifica entre el dominio A1 del FvW y la glicoproteína de adhesión plaquetaria IB [alfa] (GPIB [alfa]). G1324A y G1324S son dos mutaciones cerca del sitio de unión de GPIB [alfa] en A1 que disminuyen dramáticamente la adhesión de plaquetas, originando la EvW tipo 2M. Para ganar comprensión sobre el mecanismo molecular de perdida de función en ambos mutantes, realizamos simulaciones atomísticas de dinámica molecular (MD) y cálculos en desequilibrio de energía libre. Las mutaciones estudiadas no alteraron la altamente estable estructura del dominio A1 FvW, caracterizada por el plegamiento de Rossmann. Sin embargo, redujeron la flexibilidad local de la lámina...

The von Willebrand disease (vWD) is the most common hereditary bleeding disorder. It is caused by either decrease of plasma levels or defects of the von Willebrand Factor (vWF), a huge extracellular protein in charge of adhering platelets at sites of vascular injury. vWF carries out this key hemostatic task, triggered by the shear of the flowing blood, which enables the specific interaction between the vWF A1 domain and the glycoprotein Ib (GPIB ) platelet receptor. G1324A and G1324S are two naturally occurring mutations near the binding site of GPIB at A1 that dramatically decrease the adhesion of platelets, resulting in vWD type 2M. To gain insights into the molecular mechanism of loss of function of these two mutants, we carried out all-atom molecular dynamics (MD) simulations and non-equilibrium free energy calculations. The studied mutations did not alter the highly stable structure of the isolated vWF A1 domain, imparted by its Rossmann fold...