Ferramentas virtuais contra doenças tropicais : dengue e doença de chagas como alvos

Abstract

Apesar de afetarem praticamente um sexto da população mundial, doenças como a dengue e o mal de Chagas continuam sendo negligenciadas pela indústria farmacêutica e pelo governo. Assumindo a responsabilidade da pesquisa de base, as instituições de ensino superior podem tornar o desenvolvimento de fármacos contra as doenças negligenciadas mais atraentes aos olhos da indústria. Com a proposta de diminuir os gastos e o tempo na busca de novos medicamentos contra essas doenças, o presente trabalho buscou aplicar métodos de análise in silico para a implementação de uma plataforma de descoberta racional de fármacos voltada para as doenças importantes no Brasil. Dessa forma, duas doenças para as quais não existem vacinas ou tratamento efetivo foram escolhidas para um estudo piloto: a dengue e a doença de Chagas. Um dos alvos mais promissores contra a dengue é a protease virai NS3, que, associada ao seu cofator NS2B, promove o processamento da poliproteína virai e, consequentemente, a replicação do vírus. Por meio de técnicas de modelagem comparativa, dinâmicas moleculares e triagem virtual, um possível papel para o cofator NS2B e para o ligante no efeito de ajuste induzido do sítio ativo da NS3 foi proposto. Além disso, quatro famílias de conformações foram encontradas e exploradas em uma campanha de triagem virtual, onde foram obtidos quatro moléculas com atividade inibitória comprovada. Ao mesmo tempo, técnicas similares foram aplicadas a dois alvos de Trypanosoma cruzi já estudados pelo nosso grupo: a catepsina B (TcCatB) e a metiltioadenosina fosforilase (TcMTAP). Os modelos construídos se mostraram estáveis durante simulações de dinâmica molecular, e também foram submetidos à triagem virtual. Moléculas com atividade inibitória putativas contra esses alvos foram identificadas. Os resultados deste trabalho apontam para a viabilidade de estabelecer-se uma plataforma de busca racional de fármacos contra outras doenças negligenciadas.