Molecular mechanisms involved in the protective effects of tibolone in astrocytic cells treated with palmitic acid

Abstract

La obesidad se asocia con un aumento de la neuroinflamación crónica e incrementa el riesgo de neurodegeneración. Esto empeora durante el proceso de envejecimiento normal cuando se reducen los niveles de hormonas gonadales endógenas. La tibolona es un esteroide sintético utilizado para la terapia hormonal durante la posmenopausia y tiene efectos estrogénicos, progestogénicos y androgénicos. En estudios clínicos y preclínicos, se ha observado que la tibolona tiene acciones antioxidantes, antiinflamatorias y antidepresivas. Sin embargo, se desconoce su acción sobre células astrocitarias expuestas al ácido palmítico, un ácido graso utilizado para modelar la obesidad in vitro. Esta tesis demuestra que la tibolona previene la muerte celular y protege las células T98G contra el daño mitocondrial y los cambios morfológicos inducidos por el ácido palmítico. El efecto de la tibolona sobre las mitocondrias fue mediado por el receptor de estrógeno β. El análisis de la expresión génica mostró que la tibolona tiene un efecto antiinflamatorio debido a sus acciones para reducir la expresión de los genes IL6, IL1B y miR155-3p. Interesantemente, la tibolona atenuó el aumento de la expresión de los genes involucrados en los mecanismos epigenéticos como la metilación del ADN (DNMT3B) y el complejo telomérico (TERT, TERC) inducidos por el ácido palmítico. Finalmente, se observó que la inhibición de la telomerasa (TERT) redujo la expresión de IL6 en células tratadas con ácido palmítico e interfirió con el efecto protector de la tibolona sobre la muerte celular. Este estudio mostró por primera vez los principales mecanismos moleculares implicados en los efectos de la tibolona en un modelo de obesidad in vitro. Esta tesis contribuye a un nuevo conocimiento sobre la biología molecular y celular de la proteína telomerasa, ya que es el primer trabajo que evalúa el papel del TERT en las acciones de tibolona y ácido palmítico. Estos resultados demuestran que la tibolona tiene efectos beneficiosos sobre las células astrocíticas a nivel celular y molecular, y sugieren que la tibolona podría ser un esteroide neuroactivo con acciones terapéuticas sobre diferentes enfermedades. Sin embargo, estudios futuros en modelos in vivo son necesarios para evaluar la posible aplicación clínica de tibolona en el tratamiento de enfermedades que afectan el sistema nervioso central.